Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 28
Текст из файла (страница 28)
Фосфорорганические вещества гидролизуются с помощью ферментов, атакующих эфирные связи или действующих на ангидриды кислот. К первым из изученных ферментов„расщепляющих связь с фтором, относятся фторгидролаза (обнаружена в различных органах и тканях высших животных). Реакция гидролиза эфира фосфорной кислоты проходит по схеме: Фермент, гидролнзующнй связь углерод — кислород в оксирановом кольце, называется эпоксидгидратазой; локализован фермент в ЭР клеток печени, почках, легких и кишечника. Среди гидролитических ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, особое место занимают ~3-глюкуронидаза и сульфатаза.
Р-глюкуронидаза катализирует расщепление эфирных и сложноэфирных связей в глюкуронидах и в незначительной степени — эфирные связи серной кислоты. Сбнаружен фермент в микросомах и лнзосомах печени, почках, селезенке, пищеварительном тракте и половых железах животных. Сульфатаза, гидролизирующая эфирсульфат, находится в микросомах печени человека и животных. Реакции конъюгации. К коиъюгационным относятся процессы биосинтеза, в результате которых из ксенобиотиков или их метаболитов и эндогенных продуктов (глюкуроновой кислоты, ацетилсульфата, глицина и др.) образуются сложные вещества. Схематически реакцию конъюгацин можно представить в следующем виде: фермент КХ + эндогенное соединение (донорное в-во) — — + конъюгат.
Как и большинство биосиитетических реакций, это энергозависимые процессы, подразделяющиеся на две группы. В основу классификации положена природа активных промежуточных продуктов реакций. Первую группу составляют процессы, в результате которых образуются активированиые конъюгирующие агенты: энергия субстрат ру ~Ы р Й рщу агент конъюгнруюгци» агент конъюгацни. Для второй группы характерно образование активнрованного субстрата: энергия конъюгирующнй агент ~б ~ р ~ ро субстрат конъюгации.
К первому типу относятся реакции мегилирования, ацетилирования, образование глюкуронидов, гликозидов и сульфатов, к второму— аминокислотная конъюгация. Реакции конъюгации катализируются ферментами — трансферазы, переносящими заместитель в другое соединение.
В определенных ситуациях реакции конъюгации считыотся высокоэффективными путями снижения токсичности некоторых ксенобиотиков. Наиболее изучены реакции конъюгации, в которых участвуют следующие молекулы. 137 1. Ацетат конъюгируется при участии ацетил-КоА с некоторыми ароматическими аминами и сульфонамидами. Ацетилирование катализируется соответствующими ацетил-трансферазамн. сульфаннламид н.н-©-но и етил Ко-А ацетил Ко-Я СН,СΠ— ИН- ЗО -1ЧН-ОССН н,ссо.нн © но нн оссн, Х', Х~-диацетилсульфаниламид 2.
Глнцин. Его конъюгация с бензойной кислотой, описанная Келлером в 1842 г., — одна из первых изученным реакций биотрансформации. Глицин служит также конъюгирующим агентом при метаболизме никотиновой кислоты. СООН СΠ— ИН-СН~ — СООН Н 1Ч-СН СООН -ф бензойная кислота глицин гиннуровая кислота Глицин служит также конъюгнрующим агентом при метаболизме никотиновой кислоты. СООН ИН вЂ” СН2-СООН + н н-он~ооон И-никотиноил- глицин никотиновая кислота глицин ацетил К М'-ацетилсульфаниламнд ацетил К,— А Н~-ацетилсульфаниламид 3.
Глугатионовая конъюгация. Трипептид глутатион — эффективный коньюгирующий агент для конденснровання кольцевых систем— нафталина, антрацена, фенантрена. Многие ксенобиотики выделяются в мочу и виде меркаптуровых кислот. Такие коньюгаты образуются в результате взывюдействия ксенобиотиков с глутатионом. Катализирует реакции глуташон-Б-трансфераза. С,Н~Вг + О1и — -+ С,нд - Я - 01и — -+ С,ндБ - Сук - О1и бромбутан глугатион глугам ннов кислота ацетат С4Н9 — Б — СН2СНООН + — — — С,Н9 — Я вЂ” СнтСНСООН ! ХНСОСН 1чн2 меркаптуровая кислота цистеин Меркаптуровые кислоты образуются в довольно сложной последовательности.
На первой стадии экзогенное соединение или его метаболит реагирует с глутатионом, являющимся компонентом многих клеток. Последующий гидролиз двух аминокислотных групп приводит к образованию серосодержащей аминокислоты — цистеина, который затем ацетилируется с образованием меркаптуровой кислоты. Глутатион принимает участие в реакциях бнотрансформации таких устойчивых ксенобиотиков, как нафталин.
Наиболее изучены реакции конъюгации, в которых участвуют следующие молекулы. ХН-СО-й Б — СН,-СН вЂ” СООН нафталин глутатион Б-а-нафтил- И— ицилцистеин Ф (К= СН, — метил и т. д.) 4. Алкилирование с участием метионина и этиоинна. Таким образом метилируется пиридии, пирогаллол; сульфиты, селенвты, теллуриты подвергаются биологическому метилированию и превращаются в летучие диметильные производные.
5. Орнитин используется прн детоксикации бензойной кислоты в организме рептилий и птиц. а аргинии — в организме членистоногих. б. Глутамин у приматов используется для конъюгацни феинлуксусной кислоты и некоторых ее гетероциклнческих аналогов. 7. Рибоза и глюкоза. Оба соединения часто используются для конъюгацни; конъюгаты глюкозы особенно широко представлены в растениях, у моллюсков и насекомых.
Способность растений гликолизнровать ксенобиотики была открыла в 1938 г. Д Миллером, который установил превращение этиленхлоргидр ива в 2-хлор-этил+О- глкжозид в клубнелуковицах гладиолуса: Н,-СН,С! сн,с|.-сн,он ОН 2-хлорэтил+О-глюкозид Гликозированне является основным путем детоксикации растениями чужеродных фенолов, при этом образуются довольно сложные соединения. Примером может служить продукт коиъюгации пентахлорфенола с глюкозой.
Среди млекопитающих глюкозидная конъюгация встречается в организмах кролика, мьппей, крью и человека. Реакция происходит в две стадии и катализируется УДФ-глюкозопирофосфорилазой и УДФ- глюкозилтрансферазой. О ОН 140 8. Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой (образование глюкуронндов) — наиболее важный механизм детоксикации ксенобиотиков. В реакции участвует активная форма глюкуроновой кислоты— УДФГ.
Катализирует процесс уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (УДФГТ), локализованная в мембранах ЭР гепатоцитов, легких, кожи, кишечника, почек. Глнжуроновая кислота — это б-карбоксильное производное глюкозы— используется для конъюгации с ксенобиотиками у большинства позвоночных н всех млекопитающих. Она имеет преимущество перед глюкозой как детоксицирующий агент, поскольку содержит ионизируемую группу. Конъюгации подвергаются спирты, фенолы, карбокислоты, амины, гидроксиламины, карбамиды, сульфонамиды и тиолы. При переносе глюкуроновой кислоты из донорной молекулы — уридиндифосфоглюкуроновой кислоты (УДФГ) — в акцепторное вещество путем ферментативной реакции образуются глюкурониды. Образование Р-Р-глюкуронидов: СООН УДФГ Ф ОН 9.
Лигнин. В последнее время в растениях удапось обнаружить новый тип конъюгата- нерастворимые конъюгаты с лигнином. С ним могут ковапентно связываться молекулы пестицидов 2,4-Д (дихлорфеноксиуксусная кислота), пентахлорфенола, а также 3,4-дихлораиилина. 1О.
Сульфатная конъюгация (сульфатированне) — эволюционно один из древних видов биотрансформации. В нее вступают фенолы, спирты, ароматические амины, гидроксиламины, некоторые стероиды. Происходит с участием сульфат-аденилтрансферазы, аденил-сульфаткиназы, возможно, и других ферментов группы сульфотрансфераз, локализованных в цитоплазме гепатоцитов и других клеток. В этом случае донорной молекулой является 3'-фосфоадено-5'-фосфосульфат (ФАФС). В некоторых случаях сульфатная конъюгация приводит к появлению канцерогенного вещества, взаимодействующего с нуклеиновыми кислотами.
Описаны также и другие виды конъюгации (например, фосфатная конъюгация, а также реакция ксенобиотиков с глицинтаурином и формилом). Некоторые из видов конъюгации встречаются редко и мапо 141 о он но-я-он + ФАФС вЂ” 4» ФАФ ХО1 исследованы, что подчеркивает недостаточную степень изученности реакций биотрансформации. Необходимо подчеркнуть, что конъюгирование является обезвреживанием вещества лишь для данного организма. Дегалогенирование. Формально реакции дегалогенирования хлор- содержащих ксенобиотиков могут относиться к описанным выше преконъюгационным классам реакций, но экологическая важность этих процессов требует к себе более внимательного отношения. К хлорсодержащим ксенобиотикам относятся многие персистентные поллютанты, в том числе пестициды, а также ряд природных метаболитов низших растений.
Проблемы дегалогенирования освещены на примерах ДДТ, 2,4-Д, 2,4-Т, 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина и т. д. Можно выделить следующие виды реакций дегалогенирования: 1) гидролнтические, 2) восстановительные, 3) окнслительные. 1. Гидролитическое дегалогенирование изучено у хлорированных алифатических кислот. Наблюдается также при деградации ароматических пестицидов после расщепления их кольца. Например, гербицид 2,4-Д де~радируется почвенными бактериями с участием реакции этого типа. 2. Восстановительное дегалогенирование. Это реакция замещения атома галоида на водород.
Многие бактерии, грибы, водоросли таким образом трансформируют ДДТ в ДДЦ. Возможно, таким же образом микроорганизмы могут отщеплять хлор и от алициклических молекул, например от линллна (у-гексахпорцикпогексана). При восстановительном дегалогенировании могут образоваться интермедиаты, токсичные для кпеток. 3. Окислительное дегалогенирование.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
