Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Аддитивность — отсутствие влияния одного ксенобиотика на характер действия другого, т. е. биологическая реакция является суммой эффектов, вызываемых каждым веществом. Синергизм — усиление биологического ответа при совместном действии ксенобиотиков по сравнению с эффектами, вызываемыми каждым веществам в отдельности. Антагонизм — наоборот, ослабление или подавление биологического эффекта при совместном действии по сравнению с влиянием отдельных агентов. Наибольший интерес с точки зрения развития биологического ответа при взаимодействии ксенобиотиков с мембранами и их влияния на живые системы представляет такое явление, как антагонизм, причем механизмы, лежащие в основе этого эффекта, могут быть самыми разнообразными. По месту воздействия на цепь событий, начинающихся с применения агониста и заканчивающихся наблюдаемым биологическим эффектом, антагонисты могут быть разделены на несколько классов.
Схема такой таксономии приведена на рис. 3.5. Рассмотрим вкратце отдельные типы проявления антагонистического действия ксенабиотиков. Химический антагонизм, или антагонизм через нейтрализацию, проявляется при непосредственном взаимодействии антагониста с агонистом, приводящим к инактивации последнего. Подобные взаимодействия можно представить в простейшем случае в виде обратимой бимолекулярной реакции образования неактивнога комплекса Е: антагонизм Рис. 3.5. Схема пояснения различных типов антагонизма Химический антагонизм является конкурентным взаимодействием, снижающим кажущуюся константу диссоциации агонист-рецепторного комплекса вследствие «конкуренции» межлу антагонистом и рецепторами за связывание с агонистом.
Реакция нейтрализации антагониста может оказаться необратимой (например, используемые препараты содержат ферменты, осуществляющие деградацию агониста). Конкурентный антагонизм проявляется обычно в тех случаях, когда антагонист взаимодействует с теми же сайтамн, что н агонист, но в отличие от последнего антагонист не вызывает биологической реакции. Выражение для концентрации агонист-рецепторных комплексов (УА) в условиях равновесия впервые получено Гаддумом: ~А (3.2) С„+ (1+ С лса)КА где Я вЂ” наличие мест связывания; СА, Св — концентрации эффектора; КА и Кв — константы диссоцнации комплексов агониста и антагониста соответственно. Важным частным случаем взаимодействия двух лигандов с одним типом рецепторов являются конкурентные отношения между частичным и полным агонистами.
Пусть лиганд А2 так же, как и агонист Аь способен вызывать определенную биологическую реакцию, но обладает более низкой внутренней активностью, т. е. равные концентрации лиганд-рецепторных комплексов Хд, и Ед, вызывают неравные реакции: р (Хд,) > р (Хд2). Очевидно, что образование дополнительных комплексов Е„, усиливает реакцию при относительно низких концентрациях агониста А,. Однако при высоких концентрациях полного агониста А, реакция снижается вследствие вытеснения А~ с части мест связывания менее эффективным агонистом А2. Таким образом, частичный агонист проявляет во взаимодействии с полным агонистом конкурентный дуализм: усиливает влияние низких концентраций полного агониста, а высоких — ослабляет. Несколько усложняется схема конкурентных отношений агониста н антагониста в рамках модели «двух состояний рецептора». Предполагается, что взаимодействие с агонистом стабилизирует активированное состояние рецептора К*, а образование комплекса с антагонистом стабилизирует неактивное состояние К.
Частичные агонисты могут взаимодействовать с различными константами равновесия Кх и. Кд~ как с одной, так и с другой формой рецептора, стабилизируя то состояние, которое было у рецептора в момент образования комплекса. Внутренняя активность определяется, таким образом, отношением констант Кя и Кя Совместное действие агониста А и агониста В, образующего комплексы с ииактивированной формой рецепторов (константа диссоциации Кв) может происходить по схеме: К~ К ~ — — К' В А кз ~~ кз к2 ~~ «2 КВ К~А — + р. Неконкурентный антагонизм реализуется по механизму, аналогичному аллостерическим эффектам при ферментативном катализе. Взаимодействие неконкурентного антагониста с собственными рецепторами не приводит к независимому биологическому эффекту, а снижает эффект при образовании комплекса агонист-рецептор.
Обычно рассматривают неконкурентный антагонизм, уменьшающий стимул, вызванный образованием агонист-рецепторных комплексов, или снижающий способность эффекторной системы реагировать на данный стимул. Антагонизм, приводящий к уменьшению внутренней активности агониста или обобщенно к изменению форм зависимости р(Е), на- зывают метакоидныч. Возможен, однако, и другой тип неконкурентных отношений, при котором занятие антагонистом неконкурентного центра (рецептора антагониста) вызывает некоторые изменения рецептора агониста, приводящие к снижению его сродства к агонисту.
Такой антагонизм называют метаффиноидным. Функциональный и физический антагонизмы. Функциональный антагонизм характеризуется взаимодействием двух агентов (агонист и антагонист) с независимыми рецепторными системами, причем вызывается противоположное влияние в одной и той же эффекториой системе. Совершенно сходным образом определяется понятие физического антагонизма, который вызывается противоположным физиологическим действием эффекторов, активируюших полностью независимые рецептор-эффекторные системы.
Пример первого: антагонизм между действием ацетилхолина и норадреналина на гладкую мускулатуру кишечника; второго — влияние на кровяное давление вазодиляторов и лекарств, стимулирующих деятельность сердца (в случае рассмотрения сердечно-сосудистой системы как единой эффекторной системы).
Между физическим и функциональным антагонизмами не существует принципиальных различий. Условное разграничение функционального и физического антагонизмов может основываться на изменении знака наблюдаемого эффекта с увеличением концентрации агониста. Например, при различных сочетаниях концентраций вазодилитатора и сердечного стимулятора может быть в принципе достигнуто как понижение, так и повышение давления крови, Подобная способность агониста изменять знак наблюдаемого эффекта, указывающая на относительную независимость двух рецептор-эффекторных систем, более характерна для физического антагонизма. С другой стороны, в случае функционального антагонизма обычно считают, что эффект, противоположный наблюдаемому (например, сокращение полностью расслабленной мышцы), невозможен.
Функциональный и физический антагонизмы могут быть представлены в виде следующей общей схемы: Агонист А+й,— Ай,— р ркв — + р,е, (3 4) Антагонист В+ Кз — + Вйз — + рв ~~ где К, и Кз — рецепторы агониста и антагониста; рк и рв — результатируюшие субэффекты в рецептор-эффекторных цепях А и В; ркв — первый субэффект, величина которого зависит от стимула в обоих цепях; ркв — наблюдаемый эффект. Бесконкурентный антагонизм предполагает инактивацню комплекса агонист-рецептор лигандом, не способным образовывать комплекс с рецептором, не занятым агонистом. Бесконкурентный антагонизм, таким образом, предполагает наличие двух процессов: кА А+ ~==:=~ АР р, (3.5) кА АрррВ ~===~ ВрАВ р кв! А! кв А+ ВВ м- -—— .~ АВВ. (3,7) Смешанный антагонизм формально эквивалентен действию смеси конкурентного и бесконкурентного антагонистов в равных концентрациях.
Выражение для концентрации комплексов (Ех) имеет вид: ОСА ~А (1+ Св/Кв2) СА+ (1+ Свив!)КА! (3.8) В случае относительно низкого сродства антагониста к активному комплексу (кв2 > кв!) преобладают признаки конкурентного антагонизма, а низкое сродство антагониста к свободным рецепторам (кв2 < кв!) способствует проявлению бесконкурентного антагонизма. кв АВрВ ~АВВ.
кв' Бесконкурентный антагонист в равной мере снижает количество рецепторов, способных образовывать эффективный комплекс с агонистом (т. е. в отсутствие резерва рецепторов уменьшает максимально достижимую реакцию), н снижает константу диссоциации этого комплекса (т.
е. увеличивает сродство агониста к рецепторам, оказывая действие, противоположное конкурентному антагонизму). Взаимодействие бесконкурентного антагониста с агонистрецепторным комплексом представляется возможным лишь в том случае, когда агонист и антагонист обладают сродством к различным функциональным группам рецептора.
Убедительных доводов в пользу существования этого типа антагонизма пока не получено. Смешанный антагонизм представляет собой более обшую схему взаимодействия агониста А и антагониста В с рецепторами, допускающую комплексообразование рецепторов с обоими лнгандами, а также образование тройного комплекса: Глава 4. КИНЕТИКА И РАВНОВЕСИЕ МЕМБРАНОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ Важным составным элементом проблемы химического влияния на живые клетки является детализация описания процессов, лежащих в основе механизмов их взаимодействия с биологическими мембранами.
4.1. Адсорбция Многие ксенобиотики действуют непосредственно на поверхность клетки, адсорбируясь на клеточной поверхности (мембране). В этой связи адсорбция играет существенную роль в познании механизмов как прямых и опосредованных мембранотропных эффектов, так и вызываемых ими реакций. Адсорбирующая поверхность в клетке может на несколько порядков превышать объем. Белки н крупные молекулы в растворе находятся в коллоидном состоянии и обеспечивают огромную поверхность для адсорбции. Так, например, площадь поверхности белков, содержащихся в 1 см сыворотки крови человека, составляет 100 м2. з С другой стороны, физико-химические характеристики веществ после их адсорбции на мономолекулярной пленке отличаются от их свойств в растворе, что имеет большую биологическую значимость.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
