Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Поэтому наступающее снижение селективности примерно пропорционально числу связанных молекул и является суммой отдельных вкладов каждой из ннх, Но по мере роста концентрации ПАВ молекулы располагаются все плотнее, так что присутствие одной из них усиливает разрушающий эффект другой. Наконец, образуя большие скопления, приводящие в конечном счете к появлению пор, молекулы ПАВ, связанные с мембраной, еще более резко снижают ее селектнвность. В самом деле, какая селективность у решета с большими дырами! Зависимость показателей селективности, т.
е. отношений коэффициентов проницаемости какой-либо пары веществ, ионов от количества связанного мембраной вещества может в рассмотренном случае иметь вид, представленный на рис. 4.11, где каждой стадии нарушения мембранных структур соответствует различный наклон кривой; подчеркнем, что этот пример не более чем наглядная схема, лишенная многих подробностей. В действительности, появление пор в мембране вызовет столь серьезные нарушения деятельности цитоплазмы, что клетка погибнет, мембрана разрушится (уже за счет «внутренних» факторов), н мы никогда не сможем наблюдать снижение селектнвностн до нуля.
Тем не менее приведенный пример иллюстрирует принципы молекулярных механизмов, лежащих в основе действия ПАВ. Этот пример раскрывает несколько отличный от ранее упомянутого механизм проявления принципа Эрлиха (вещество не действует, пока не будет связано). 93 Концентрация ПАВ Рнс. 4.11, Изменение седектнвноетн клеточной мембраны с ростом концентрации ПАВ в среде В даннОм случае Йсвязьпи1ощая спосОбность» клетки Очень велика, и ограничение количества связываемого агента, вызываемого недостатком незанятой поверхности мембраны, наступит, по-видимому, при внедрении в мембрану очень большого числа ПАВ, намного превосходящего смертельную для клетки дозу. Действие других соединений опосредавано через нх реакцию с какими-то центрами связывания, количество которых силь~о Ограничено, причем ~ле~ка сохраняет жизнеспособность (пусть временную) даже в том случае, когда наступило полное их насыщение.
Глава 5. МЕХАНИЗМЫ ТРАНСПОРТА КСЕНОБИОТИКОВ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ Физиологическая активность ксенобиотиков, как мы видим, в значительной степени зависит от способности взаимодействовать с клеточными мембранами„не менее важное значение имеет их способность проникать внугрь клетки.
В настоящее время выделяют следующие формы прохождения ксенобиотиков (химических соединений) через мембраны: 1) пассивная диффузия; 2) облегченная диффузия (переносчики); 3) активный транспорт веществ, выполняемый молекулярными машинами (АТФазы) и редокс-цепями (РЦ); 4) активный транспорт веществ, осуществляемый за счет сопряжения термодинамических (электрохимических) градиентов. При рассмотрении основных механизмов переноса веществ через биологические мембраны различают пассивный и активный транспорт.
5.1. Пассивный транспорт Прн пассивной диффузии ксенобиотики проходят через мембрану в результате случайного молекулярного движения, и величина потока линейно зависит от концентрации и коэффициента проницаемости мембраны для данного вещества. Биологические мембраны, как известно, представляют собой мозаичную структуру, состоящую из лнпидов, структурных белков„белков- ферментов и других компонентов. «Сердцевинэ> мембраны представляет собой в основном гидрофобную область, поэтому неполярные вещества сравнительно легко проникают в клетки. Гидрофбные группы способствуют увеличению проникающей способности, полярные— ее уменьшению.
Так, например, пропиловый спирт проникает в эритроциты в 3 раза быстрее, бутиловый в 10 раз быстрее, чем этиловый. С другой стороны, проникающая способность буганола резко уменьшается при введении в его молекулу дополнительных полярных ОН-групп. Различие в проницаемости зависит от скорости диффузии через мембрану, причем уменьшение скорости диффузии для разветвленной углеводородной цепи обусловлено стерическими факторами. Проницаемость неэлектролитов зависит также и от липидного состава мембраны.
В качестве количественного параметра проникновения любого вещества в клетку вводится коэффициент проницаемости. В этом случае скорость переноса определяют с помощью закона Фика: ! сБ (С" — С') — — = — 0К (5.1) А с$1 Ьх где 0 — коэффициент диффузии; А — площадь поверхности; С", С'— концентрация снаружи и внутри соответственно; К вЂ” коэффициент распределения, представляющий отношение концентрации растворенного вещества в мембране к концентрации вне мембраны; Ах — расстояние, преодолеваемое соединением при прохождении через мембрану. Так как молекуле, возможно, приходится преодолевать путь Лх, не обязательно равный толщине мембраны, то этот путь трудно измерить непосредственно. Коэффициент распределения обычно определяют, используя в качестве липидной фазы оливковое масло, а не истинные липиды, что вводит некоторую неопределенность в величину К.
Зависимость Р от х также неизвестна ни для какой мембраны. Поэтому Р = РК~/Лх (коэффициент проницаемости) является единственной измеряемой величиной, характеризующей мембрану и переносимое растворенное вещество, которую легко вычислить, используя выражение: ЖЯс = РА(С" — С'), (5.2) где размерность Р— длина в единицу времени (т. е.
скорость), см/с. Во всех случаях прохождения растворенных веществ через плазматическую мембрану обнаруживается тесная связь между проницаемостью и коэффициентом распределения для системы масло-вода. Чем выше липофильность вещества, тем выше коэффициент распределения.
Для различных веществ способность проникать через мембрану определяется, как уже отмечалось, и коэффициентом распределения. Отношение концентраций какого-либо вешества, состоящего из простых молекул, в двух находящихся в равновесии фазах имеет постоянное значение и называется константой распределения К~: К =СЯСЬ (5.3) где С, — водная фаза, Ст — неводная фаза (масло, липид). Это соотношение получено в предположении, что в системе нет заметных взаимодействий между молекулами растворенного вешества или сильных специфических взаимодействий между растворенным веществом и растворителем, которые могли бы повлиять на процесс распределения. Коэффициент распределения некоторого вещества зависит от способности его молекул к образованию водородных связей.
Кроме того, для соединений с одинаковым коэффициентом распределения в системе липид — вода скорость диффузии через мембрану может значительно варьировать в зависимости от пространственной структуры молекул. Пассивный перенос — это движение вещества по градиенту электрохимического потенциала без затраты энергии, т. е. движущей силой пассивного транспорта веществ служит градиент электрохимнческого потенциала. Электрохимический потенциал (р) характеризуется свободной энергией некоторого веществами. Химический потенциал, так же как и другие виды потенциальной энергии, является относительной величиной, т. е.
он определяется каким-то условным уровнем энергии (вводится константа аддитивности или стандартный член р,~): р,= р,'+Кт) С,+К,РР. (5.4) В случае переноса через мембрану незаряженных частиц уравнение (5.4) упрощается и химический потенциал вещества можно выразить как функцию его концентрации (точнее, активности): Р3= р +КТ1 С,. (5.5) Здесь р, — энергия на единицу количества вещества (Дж/моль); С,— концентрация вещества; Е, — заряд; Ч' — электрический потенциал; Н.— газовая постоянная; Т вЂ” абсолютная температура.
Фактор КТ, на который умножается величина 1пС;, необходим для перевода активности в единицы энергии на 1 моль. Если рассмотреть систему в состоянии равновесия, когда элеюрохимический потенциал вещества одинаков по обеим сторонам мембраны, то: ря= Й;" (5.6) В этом случае нет градиента электрохимического потенциала и никакая движущая сила не действует на переносимый ксенобиотик; он проходит в результате беспорядочного теплового движения, но при этом два противоположно направленных потока сбалансированы.
В этом случае КП С,"+ К,ГЧ'" = Кт)ле„'+ У,,ГЧ", (5.7) и соотношение для разности электрических потенциалов (ЛЧ' = Ч"-'Р") будет иметь внд: пт с,н ЛЧ'р = Ь вЂ”. У,,Г С,' (5.8) Величину Ь'Рр называют потенциалом Нернста. Экспериментально измерив мембранный потенциал и концентрацию ионов по обе стороны мембраны, на основании выражения (5.8) можно предсказать направление пассивного переноса ксенобиотика.
Проницаемость мембран для некоторых малых молекул оказывается более высокой, чем зто можно было бы ожидать на основании данных об их растворимости в липидах. В частности, хорошо проникают через мембраны такие гидрофильные вещества, как глицерин, мочевина и др., радиус молекул которых не превышает О,З нм. Предполагают, что зти молекулы проходят через особые участки мембраны, так называемые «порыв (каналы). Аналогично считают, что заряженные частицы (ионы) движутся через ионные каналы.
Через ионные каналы осуществляется не только транспорт веществ, они также непосредственно участвуют в передаче сигнала возбудимым клеткам (генерация потенциала действия). Существуют хемовозбудимые (рецепторы ацетилхолина, у-АМК, глугамата, глнцина и др.) и электровозбудимые (натрневые, калиевые„хлорные и др.) каналы. Довольно подробно изучены ацетилхолиновый, натриевый и другие каналы мембран различных клеток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
