Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Поэтому можно прийти к заключению, что повышение электронной плотности на атоме азота может влиять на скорость реакции. Введение в соотношение (2.7) дополнительного члена — ( — рК,)2, учитывающего влияние электронной плотности, обеспечивает более высокую точность расчета (позволяет объяснять свыше 90 % наблюдаемых изменений скоростей реакции). Однако тот факт, что большинство изменений скоростей для изученной группы веществ можно связать с рК, и коэффициентом распределения, указывает на то, что в этом случае стерические эффекты не имеют особого значения. Такое наблюдение интересно тем, что размер молекул изученных веществ изменялся в широком диапазоне.
Найденные соотношения углубляют понимание протекающих реакцией и дают основу для предсказания поведения еще не изученных ксенобиотиков (в рялу новых лекарственных препаратов, пестицидов и т. д.). Многие соединения ранее испытывались на предмет обнаружения у них того или иного рода биологической активности — одни более основательно, другие — в меньшей мере. Представляется возможным поиск неких аналогий в строении молекулы нового соединения и молекул, биологическое действие которых уже охарактеризовано. Такой подход можно продемонстрировать на примере данных, относящихся к группе соединений, близких по строению гаммааминомасляной кислоте (НзХ' — СН~ — СН2 — СН2 — СОО") — агенту, играющему важную роль в механизмах передачи нервного импульса.
Ряд соединений может имитировать гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), влияя аналогичным образом на мембрану нервной клетки, однако их действие выражено несколько слабее, т. е. для достижения того же эффекта требуется большая концентрация вещества. Молекула гамма-аминомасляной кислоты содержит две ионогенные группы: НзХ' и СОО . Все аналогии, имигирующие ее действие, также обязательно содержат пару разноименно заряженных групп. Поскольку каждая из таких групп взаимодействует с противоположно заряженным центром на поверхности рецептора ГАМК, то биологическая активность ее аналогов окажется функцией расстояния между этими группами. В рассматриваемом случае под расстоянием между ионогенными (заряженными) группами понимается реальное расположение послед- них в пространстве, которое соответствует устойчивым конформациям молекул в среде.
Точки, соответствующие на графике отдельным аналогам ГАМК (названия опущены), ложатся на колоколообразную кривую, в вершине которой расположена сама ГАМК (рис. 2.6). х О Ф Ж о о х ьо Расстояние между заряженными группами, нм Рис. 2.6. Зависимость биологической активности ГАМК и ее аналогов от расстояния между заряженными группами Так что если необходимо предсказать активность некоторого неизвестного соединения, близкого по структуре ГАМК, то следует рассчитать на основе его формулы расстояния между заряженными группами и сравнить с графиком. Например, вычисленное расстояние больше, чем в случае аналога 2, но меньше, чем у аналога 3; следовательно, велика вероятность того, что активность нового соединения будет иметь промежуточное значение.
Когда приходится рассматривать не один признак (расстояние между заряженными группами), а несколько, задача значительно усложняется, но часто только в том смысле, что для ее решения надо привлечь сложные вычислительные процедуры. На помощь приходят методы так называемой теории распознавания образов. В приведенном примере с ГАМК анализировалась зависимость между особенностями структуры родственных ей соединений и их биологической активностью в узком смысле как способность имитировать саму ГАМК в некотором физиологическом процессе.
Следо- вательно, такой анализ возможен тогда, когда задан характер потенциальной активности. В идеальном случае для предсказания биологического эффекта неизвестного соединения следовало бы сравнить структуру его молекулы со строением молекул всех важнейших веществ, обладающих заданной нами активностью (или токсичностью). Однако на практике, вероятно, это невозможно осуществить. Поэтому к анализу привлекаются лишь некоторые основные, обладающие характерным проявлением биологической активности. Известно, что наиболее эффективные яды — это соединения, являющиеся аналогами природных биорегуляторов.
Например, распространенный гербицид 2,4-Д (дихлорфеноксиуксусная кислота) Π— СН вЂ” СООН близок в структурном отношении по расположению карбоксильной группы относительно ароматического кольца гормону — индолилуксусной кислоте (ИУК), СН -СООН регулирующему ростовые процессы у растений. Попадая на листья, 2,4-Д легко поглощается, вызывая регуляторные расстройства, приводящие, если концентрация его достаточно высока, к гибели растения. Поскольку злаковые (вообще однодольные) оказались устойчивее к действию 2,4-Д, чем двудольные, его и стали применять для борьбы с сорняками.
В приведенной паре соединений структурное сходство достаточно очевидно: оба они — производные уксусной кислоты, содержащие ароматический заместитель. Не всегда, однако, способность соединения имитировать какой-то «естественныю> метаболит обусловлена столь выраженной близостью молекулярного строения. Возьмем другой класс пестицидов — фосфорорганические инсекти- циды. Соединения этой группы «работают под ацетилхолинэ О СНз !! СНз — И+ — СН2 — СН2 — С вЂ” Π— СНз, СН, осуществляющий передачу импульса между нервными клетками нли нервной и мышечной клетками. Молекулы ацетилхолина (отработав- шие) расщепляются ферментом холинэстеразой (СНз)зМ вЂ” (СНЙОС(О)СНз — (СНз)з М'(СН3гОН+ СНзСООН. (2.8) Молекула холинэстеразы очень велика; она состоит из тысяч ато- мов, но в катаболическом акте наиболее важную роль играет опреде- ленная гидроксильная группа, к которой на мгновение присоединяется эфирная группа ацетилхолина: (холинэстераза) — СН2 — ОН (СНз)Ф (~ Нз)2ОС (~ ~)СНЗ.
(2.9) После завершения расщепления молекулы ацетнлхолина продукты реакции отделяются от фермента. Многие фосфорорганические соединения вида О !! х — р — г !! У также способны взаимодействовать с тем же гидроксилом, но они об- разуют с ними прочную, не поддающуюся расщеплению связь: Х О ! !! !холннэстераза1-СН2-ОН+О=Р— У,— +~холинэстераза~-СНз-ОН вЂ” Р-Х+НЯ ! ! У У Модифицированный таким образом фермент не может уже выполнять свою функцию — гидролиз ацетилхолина, что вызывает в конечном счете блокирование передачи нервных импульсов — паралич. Усмотреть элементы структурного сходства между ацетилхолином и каким-нибудь фосфорорганическим ннсектицидом, например популярным хлорофосом, довольно трудно. О !! (СНзО)~РСН(ОН)СС1з.
(2.10) Однако, зная, что хлорофос является сильным нервно- паралитическим ядом по отношению к насекомым, можно со значительной долей уверенности предположить, что таким действием будет обладать, к примеру, и соединение О !! (СНзО)г РОСН=СС1~ (2. 11) (дихлорофос). При оценке «близости» структуры и свойств нового соединения с каждым из исследованных соединений необходимо: — определить более точно характер действия (наличие или отсутствие которого должно быть предсказано); — располагать сведениями о проявлении соответствующего характера действия соединений известной структуры.
Существует очень много способов выбора меры этой близости с учетом особенностей валентного строения, наличия электрических зарядов на атомах, объема заместителей и т. п. Все они довольно произвольны, но испытание биологического действия нового соединения чаще всего обнаруживает активность, сходную с активностью тех из ранее исследованнътх веществ, которые наиболее близки ему по принятым условным оценкам. Следует отметить, что предсказание потенциальной биологической активности химических соединений с известной структурой н физико- химическими свойствами — проблема довольно сложная. Наиболее простой случай — это когда мы имеем дело с рядом соединений с близкой структурой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
