Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Приведенные уравнения показывают, что кислота отщепляет ионы водорода, а основание можно характеризовать количественно одной величиной — сродством к иону водорода. Это позволяет применить константы кислотности для описания процесса ионизации как для кислот, так и для оснований. Как мы видели, величины констант ионизации слишком малы, поэтому значительно удобнее при рассчетах использовать их отрицательными логарифмами рК, = — 1дК,.
(2.3) Тогда величина рК, уксусной кислоты будет равна 4,76, а аммиака по аналогии 9,26 (при 25 'С). Очевидно, что рК, дают возможность легко сравнивать силу разных кислот (или оснований). Чем сильнее кислота, тем ниже ее рК, (чем сильнее основание, тем выше ее рК,). Значения рК, некоторых кислот и оснований приведены в табл. 2.2 В настоящее время значения рК, установлены для многих соединений. Например, величина рК, около 5 (сравните с рК, уксусной кислоты) Величина К, уксусной кислоты определена экспериментально и равна 1,7-10'(при 25 С).
Иногда выражение «константа диссоциации» используют вместо константы ионизации. Последнее название точнее, т. к. многие комплексы, например системы ферментов, <сдиссоциируют» на составляющие, а мицеллы — на мономеры. Устанавливакнцееся при этом равновесие можно выразить через константы диссоциации, также выведенные из закона действующих масс, но эти константы не являются константами ионизации. Состояние ионизации слабых оснований также может быть охарактеризовано константами кнслотности.
Например, аммиак — слабое основание, которое может присоединить ионы водорода с образованием ионов аммония. В таком случае ион ИН, можно рассматривать как слабую кислоту, ионизованную в воде на ионы водорода (Н') и молекулы аммиака (ХНЭ). Тогда константа ионизации может быть записана в таком виде: Таблица 22 Константы ионизация (рК,! наиоолее распространенных кислот н оснований Кислоты РКа Основания >14 <О Гидроксид натрия Соляная кислота !2 11 1О Фосфорная кислота (отрыв первог о протона) Этиламин Аммиак Уксусная кислота Хинин, стрихнин Угольная кислота Фосфорная кислота (отрыв второг о п отона Синильная кислота, бо ная кислота Анилин, пиридии 10 11 Фенол Фосфорная кислота (отрыв третьего п тона 12 л-Нитроаиилин Глюкоза Для оснований характерны следующие закономерности. Величина рК, 11 (как, например, у зтиламина) типична для алифатических, а значение рК, 5 — для ароматических, которые слабее алифатических.
Величины рК, представляют собой десятичные логарифмы, следовательно, основность зтиламина и анилина различается в миллион раз. Многие алкалоиды и другие биологически активные основания имеют значения рК, около 8. Основания, рК, которых ниже 7, практически не изменяют цвета нейтральной индикаторной бумаги. Введение в молекулу злектрондонорных групп (например, СНз) увеличивает ее основность и уменьшает кислотность, а злектронакцепторных (например, ХН2) — ослабляет основность и усиливает кислотность. Степень ионизации любого вещества можно рассчитать при известных величинах рН раствора и рК, вещества с помощью выражений: Зб типична для большинства монокарбоновых кислот как алифатических, так и ароматических.
Величина рК, 10 типична для фенолов. Кислоты, рК, которых выше 7, практически не изменяют цвета нейтральной инди- каторной бумаги, а выше 10 — не имеют даже кислотного вкуса. 100 Степень ионизнции (%) = — ДЛЯ КИСЛОТ. 1+10 ~ек еЮ 100 Степень ионизации (%) = — Для Осневнний. (2.5) 1+10 ~Рн-ек 1 Эти уравнения показывают, что степень иоиизации данной кислоты (основания) зависит от рН.
Эга зависимость не является линейной, а выражается сигмовидной кривой (рис. 2,1). Анализ этой кривой показывает, что небольшое изменение рН в определенной области может вызывать сильные изменения ионизации, особенно если значение рН раствора близко к величине рК, исследуемого вещества. Значение рН, при котором кислота или основание ионизнрованы наполовину, эквивалентно их рК,. Если рН иа одну единицу ниже, чем рК„то кислота ионизнрована на 9 '.4, а основание — на 91 %. Связана ли степень ионизации с биологическими эффектами, вызываемыми ксенобиотиками, т.
е. с биологической активностью ксенобиот иков? 13 12 11 10 9 а 7 б 5 4 3 2 1 0 10 20 30 40 50 б0 70 80 90 100 степень ноннзаиии Рис. 23. Зависимость степени иоиизацин молекулы ксеиобиотика от РН Действительно, оказалось, что в зависимости от степени ионизации ксенобиотики обладают различной биологической активностью и их можно разделить на три большие группы: 1. Ксенобиотики, обладающие большей биологической активностью в ионизированном состоянии.
2. Ксенобиотики„ более активные в неионизированном состоянии. 3. Ксенобиотики, проявляющие биологическое действие в виде ионов и неионизированных молекул. Проиллюстрируем это на примерах действия некоторых ксенобиотиков на живые организмы. Ксенобиотики, обладающие большей биологической активиостью в иоиизированном состоянии. В тридцатых годах нашего столетия было обнаружено, что многие органические катионы обладают антибактериальной активностью. Известно„что алифатические амины, существующие при рН 7 главным образом в виде катионов, проявляют бактерицидное действие, в отличие от ароматических аминов, которые существуют при рН 7 в основном в виде неионизированных молекул и этим действием не обладают.
Однако тогда не связывали антисептическое действие с наличием органических катионов. Предполагалось, что антибактериальная активность зависит от наличия гидроксильных ионов, способных при взаимодействии аминов с водой сдвигать рН раствора в щелочную область. Таким образом, наличие бактерицидного эффекта обьяснялось щелочностью антнсептических растворов. Однако не учитывалось обстоятельство, что те же основания, находящиеся в забуферном растворе, также обладают бактерицидными свойствами.
Существенный вклад в решение этой проблемы был внесен в 30-х гг. ХХ в.: было высказано предположение о том, что антибактериальная активность трифенилметановых красителей объясняется взаимодействием катиона красителей с определенными анионными группами на поверхностях бактерий. Хотя тогда не знали степени ионизации исследуемых красителей (по чисто техническим причинам), но заключение было сделано правильное: соли многих сильных оснований могут обладать антибактериальным действием, так как они способны образовывать достаточное количество катионов при физиологических значениях рН.
Было также доказано, что при повышении рН среды антибактериальное действие усиливается за счет повышения сгепени ионизации (анионной) рецепторов бактерий. Однако это увеличение щелочности не следует доводить до начала подавления ионизации самого антисептика. 38 Первое строгое доказательство взаимосвязи между ионизацией и биологическим действием было получено в 40-х гг. при работе с амнноакридинами. Хотя уже ранее, в 1913 г., шотландский патолог Броунинг предло~ил ~с~ол~зо~а~~ амииоакриднньг в ~а~ес~~е антибактериальных средств при ранениях. Выяснилось, что один из ннх 1профлавин или З,б-диаминоакридин) токсичен по отношению к широкому ряду грамположительных и грамотрицательных бактерий, но безвреден для ткани человека. Так вот, исследования серии аминоакридннов, проведенные Альбертом с сотрудниками в 1941 г., показали, что существует количественная связь между их антибактериальным действием и степенью ионизации по катионному типу.
Позднее эта корреляция была подтверждена и расширена иа примере многих других соединений. Ксвнобиогники, более активныв в нвионизтгрованном сосгнояник Неионизированные вещества могут обладать очень сильным физиологическим действием (эфир, хлороформ и др.). В этом можно убедиться на примере инхнбнрования клеток яиц нглокожнх салицнловой кислотой (рис. 2.2).
В 1921 г. Вермст обнаружил„что многие слабые кислоты наиболее полно проявляют физиологическую активность при наименее ионизированных значениях рН. Рис. 2.2. Влияние рН на концеггтрацикг салициловой кислоты (рК,=З,О), необкодимукг для подавления деления клеток яиц морского ежа Исследования проводились в интервале рН от 5 до 8. Степень (количество) ионизированных молекул растет в направлении увеличения рН. Оказалось, что кислота наиболее активна при рН 5. В этом случае количество неионизированной салициловой кислоты (рК, З,О) составляет 0,99 %, что значительно больше, чем при остальных исследуемых значениях рН. Самое простое обьяснение заключается в том, что нейтральные молекулы, а не анионы салициловой кислоты ингибируют деление клеток.
Можно было бы сдвинуть интервал исследуемых рН в более кислую область, т. е. в ту обласп, где будет присутствовать большее количество неионизированных молекул кислоты. Однако при снижении рН в такую кислую область возникает ряд затруднений: во-первых, организм может проявлять чувствительность к изменению рН среды; вовторых, снижение рН может привести к изменению ионизации мест связывания и соответственно изменению сродства к агенту, При изучении действия слабых кислот на биологические объекты доказано, что количество вещества, необходимое для достижения эффекта, остается постоянным независимо от рН среды при условии, что рН по меньшей мере на одну единицу ниже, чем рК,; в этом случае не происходит ионизации токсического агента. Этот вывод подтверждается данными, приведенными на рис. 2.3.
0„16 й 0,12 о 0,08 о „0,04 я 0 0 рН Рис. 2.3. Влияние рН иа коицеггграгвли феиола (рК, 9„9) (г,) и уксусной кислоты (рК, 4,8) (2), необходимые лля иигибироваиия роста плесиевых грибов 40 В других опытах было также доказано, что эффективность слабых оснований возрастает с повышением рН, т. е. пропорционально снижению их ионизации. Аналогичным образом эффективность слабых кислот, как отмечалось, повышается при уменьшении рН, что также связано с уменьшением ионизацни. Но подобные эксперименты не дадут окончательного ответа, если не будет осуществлен контроль, позволяющий выяснить, не влияют ли изменения рН на подопытный организм.
В этой связи рассмотрим опыт по выявлению наркотизирующего действия разных веществ на червя Агеп1со!а. Опыты с неэлектролитами (табл. 2.3), т. е. неионизирующими веществами, показали, что рН среды не влияет на тест-объект. Таблица 3. 3 Завиеимоеть между етеиенью нонизяцин кеенобнотнков и ик дейетвием иа обездвижнвание червя (в г/106 мл морской воды) т — — М На р н одавл о~юаию Эффективность слабых оснований (кокаин и др.) возрастает с повышением рН, т.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
