Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Естественно, что физические, химические и физико- химические свойства таких соединений будут близки. Если характеристики выбраны достаточно удачно, а биологическая активность для данного ряда соединений известна, то такие соединения могут образовывать ста.идартный ряд (обучающую выборку). Подобныи пример иллюстрирует рис. 2.7. За основу классификации взяты спектральные характеристики флуоресценции: нормированные значения максимума (Гг) и полуширины (7с) в спектре флуоресценции, получаемые путем специальной обработки. Биологическая активность в зтом случае может быть представлена по попаданию нового тестируемого соединения в один их кластеров, обьединяющих соединения со сходньиии видами активности.
Однако надо имет~ в виду, что при тако~ подходе ~еров~иост~ ошибки предсказания активности может быть очень велика. Например, отсутствие у стероидов метильной группы у С|в, лишающее их активности, практически не скажется на спектрах поглощения в ближней УФ-области. При исследовании закономерностей изменения биологической активности в ряду аналогов некоторого вещества обычно модификации, вызывающие сдвиг биологической активности, разделяют на две группы: модификации„связанные с изменением сродства молекулы к мембранактивным структурам (рецепгору), и модификации, нарушаюнше развитие реакции системы на образование комплекса вещество-рецепгор.
1 — стероидные гормоны 2 — нейролептики 3 — нуклеотиды 4 — адаптогеиы 5 — канцерогены (конденсиро- ванные углеводороды) 6- регуляторы обмена веществ 7- снотворные барбитураты Рис. 2.7. Разделение некоторых биологически активных веществ с известной биологической на группы по данным люминисцентного анализа Сродство молекулы любого вещества к рецептору (активиому центру) очевидным образом связано с определенными элементами ее пространственной структуры, обеспечивающими взаимную комплементарность рецептора и агониста.
С другой стороны, внутренняя активность определяется преимущественно природой функциональных групп (присутствием в некоторых положениях ароматического радикала, кислотной группы, гидрофобной группы и т. п.). Следовательно, говоря о корреляции между параметрами, характеризующими пространственную структуру молекулы, и ее биологической активностью, в качестве меры биологической активности используют ряд показателей, например !д 1Л)~, хотя, несомненно, нельзя исключить аналогичной связи и в отношении показателя внутренней активности. Далее, следует считаться с тем обстоятельством, что молекулы многих веществ имеют в растворе несколько стабильных коиформаций, причем для осуществления акта взаимодействия с активным центром необходима лишь одна или немногие из них.
Поэтому наряду с определением спектра стабильных конформаций молекулы ксенобиотика возникает необходимость выявления так называемой «биологически активной» конформации. Под конформацией молекул следует понимать различные пространственные формы молекулы, возникающие при изменении относительной ориентации отдельных ее частей в результате внутреннего вращения атомов или групп атомов вокруг простых связей, изгиба связи и т. д. В последние 20 лет благодаря использованию данных рентгеноструктурных исследований и методов теоретического конформационного анализа свое дальнейшее развитие получило установление молекулярных закономерностей структура — активность в ряду аналогов и отдельных веществ в попарно-аддитивном приближении (предполагают, что внугримолекулярная энергия есть сумма энергий попарных взаимодействий атомов молекулы) и системе атом-атомных потенциалов. В основе расчетов лежит нахождение таких структур, которым соответствуют минимумы суммарной энергии внутримолекулярного взаимодействия всех пар атомов.
Накопленные к настоящему времени результаты позволяют утверждать, что на основании этих подходов возможно не только дать качественное объяснение многим закономерностям проявления биологической активности веществ, но и прогнозировать последнюю. 53 В самом кратком виде можно отметить некоторые особенности показателей связи между структурой веществ и их биологической активностью: — Немалую роль играет гидрофобность (липофильность), определяемая соотношением в структуре молекулы гидрофобных и гидрофильных групп.
Для организмов существенное значение имеет не столько сама гндрофобность, сколько сочетание двух свойств: гидрофобности н стабильности молекул в воде. — Ионизация ~или другой показатель распределения электронов). — Существенное значение имеет содержание галогенов в молекуле ксенобиотика. Замена атомов водорода в молекуле вещества на атомы галогенов увеличивает устойчивость данного соединения. — В большой мере на биологическую активность влияет конформация молекул. Например, структура нзалрина и его эпоксипроизводного— эндрнна легче атакуется ферментами, чем конформационно несколько иначе «вывернутаяэ структура альдрина н его эпоксидопроизводного— эндрина. Этим, вероятно, можно объяснить то, что у млекопитающих эльдрин метаболизнруется быстрее, чем альдрин. — Замена двойной связи в молекуле на эпокснгруппу приводит к увеличению биологической активности вещества и в ряде случаев повышает его персистентность.
Глава 3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КСЕНОБИОТИКОВ С БИОЛОГИЧЕСКИМИ МЕМБРАНАМИ Буквально все процессы, происходящие в клетке, обусловлены свойствами ее специфических мембранных образований. Мембранные структуры играют первостепенную роль в обмене веществ как между клеткой и средой, так и между внутриклеточными компарщментами. Через внешние плазматические мембраны происходит и вывод всех продуктов распада, а также действие различных экзо- и эндогенных факторов, в том числе и ксенобиотиков. 3.1.
Мембраивтрепные эффекты. Типы мембраиотропностн ксеиобиотиков В связи с тем, что первичной мишенью взаимодействия химического агента с клеткой является плазматическая мембрана, сформулируем определение мембранотропности (мембранотропного эффекта). Можно попытаться свести это понятие к экспериментально установленной способности веществ первично (непосредственно) взаимодействовать с биологическими мембранами. Однако это, по-видимому, не совсем оправданное сужение термина.
Вторичное (опосредованное) влияние на мембранные функции, определяющие характер биологической активности, во многих случаях может быть существенным. В этой связи, говоря о мембранотропном действии какого-либо вещества, имеют в виду прямую нли косвенную (опосредоьанную) модификацию мембранных структур, вызываемую соответствующими соединениями, и наступающие в результате этого изменения свойств биологической мембраны, прежде всего транспортных характеристик. Очевидно, круг относящихся сюда явлений очень широк.
и одна из первоначальных задач — построение некоторой рациональной системы описания и классификация на этой основе мембранотропных эффектов. Часто при обсуждении биологической активности химических соединений используется термин аспецифическое» или «неспецифическое» действие. Смысл, вкладываемый в это определение различными исследователями, неодинаков.
Ясно, что все мыслимые химические соединения можно подразделить на присущие данному организму эндогенные продукты (а также имитирующие их в функциональном смысле соединения) и на кпосторонние» по своей химической природе вещества. Такая классификация не предполагает, очевидно, существования вполне четкой границы между двумя группами веществ, однако 55 она прочно укоренилась в сознании большинства физиологов, токсикологов, фармакологов. Отнесение каждого вещества к той или иной группе основано в этом случае на «функциональной» аналогии, а не на сходстве структуры молекул эндогенного соединения и аналога, часто далеко не очевидном (белковые нейротоксины змеиного яда — аналоги ацетилхолина, СИ вЂ” аналог 02 и т.
д.). Основой проявления действия биологически активных соединений может служить также локализация центров связывания (или характер вызываемых ими функциональных сдвигов). Соединения, вызывающие изменение каких-либо характеристик биологических мембран, можно разделить на вещества прямого мембранотропного действия и агенты, действующие опосредованно через вмешательство в цитоплазматический метаболизм или иным косвенным путем. Однако и это разделение весьма условно, поскольку очень часто регистрируемый мембранотропный эффект оказывается результатом и прямого, и косвенного действия химического агента на мембрану. Аналогичное замечание может быть сделано в адрес любой схемы,. группирующей мембранотропные агенты по характеру вызываемых ими функциональных сдвигов.
Например, соединения, влияющие на транспорт веществ через мембрану, обычно разделяют по их влиянию на пассивный или активный перенос. Поскольку часто оба процесса зависимы, нарушение одного из них сказывается также и на другом. Только немногие соединения действуют строго избирательно лишь на один «чувствнтельный» центр связывания; но если даже это и имеет место, то наступающая за этим реакция мембраны почти всегда носит сложный характер, обнаруживая сдвиги, характерные для различных типов мембранотропных эффектов по любой принятой классификации. Поэтому влияние агента на мембрану редко ограничивается изменением какого-то одного структурного элемента, функции или одной регистрируемой характеристики. В общем случае реакция мембраны должна рассматриваться как некий многомерный показатель.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
