Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Канцерогенез – процесс образования злокачественных опухолей. В настоящее время частота онкологических заболеваний неуклонно растет. В 2000 г. в мире, по данным Международного агентства по изучению рака (Лион), было зарегистрировано около 10 млн случаев заболевания злокачественными опухолями, по прогнозу к 2020 г. число таких больных достигнет 18 млн. Распространённость данной патологии у детей составляет 1:160, а среди лиц среднего и старшего возраста этот показатель увеличивается до 1:10. Частота ретинобластомы за последние 30 лет возросла почти в три раза и составляет 1 на 10000 – 15000, нефробластома и нейробластома имеют частоту 1 на 8000 – 10000, частота карциномы почек ежегодно увеличивается на 2%, частота меланомы увеличилась за 60 лет почти в 20 раз, частота рака молочной железы увеличивается каждый год на 1,2%. Неуклонно возрастает частота рака легкого, яичников, желудочно-кишечного тракта и др., причем опухоли все чаще возникают в молодом и среднем возрасте.

Большая часть онкологических заболеваний относится к мультифакториальным заболеванием, то есть данная патология возникает при взаимодействии генетических факторов (генов предрасположенности) с факторами окружающей среды, а именно с экологической обстановкой и образом жизни конкретного человека. Факторы окружающей среды, приводящие к злокачественной трансформации клетки, называются канцерогенами. Канцерогены подразделяются на 3 группы: физические, химические и биологические.

Исследование в области эпидемиологии спорадических случаев онкозаболеваний показали, что курения является причиной 30% всех случаев онкопатологии (в первую очередь это относится к раку лёгкого: 90-95%, полости рта и глотки, пищевода, гортани, поджелудочной железы, почечных лоханок, мочевого пузыря), доказано что и пассивное курение обладает канцерогенным эффектом. Особенности питания ответственны примерно за 40% онкопатологии. Так калорийность пищи, потребление животных жиров, мяса и молока положительно коррелирует с заболеваемостью раком толстой кишки, молочной и предстательной желёз, а отрицательная корреляция выявлена с потреблением овощей и фруктов, витаминов А, Е и С. Антиканцерогенное действие выявлено при употреблении в пищу лука и чеснока, в первую очередь, это относится к раку желудка. Изменение питания с увеличением потребления овощей, зелени, фруктов, рыбы и снижением потребления калорий является действенной мерой профилактики онкопатологии (так частота рака молочной железы у жительниц США и Западной Европы в 8 раз выше, чем у женщин Японии и Китая, а риск возникновения рака желудка у японцев и китайцев в 10 раз ниже, чем у жителей Западной Европы). Чрезмерное потребление крепких спиртных напитков повышает риск развития рака полости рта, глотки, гортани, пищевода, желудка, печени и поджелудочной железы. При этом этанол не является канцерогеном, но повышает проницаемость клеточных мембран для веществ с канцерогенной активностью, вызывает в организме гормонально-метаболические сдвиги, способствующие канцерогенезу. Инфекционные агенты являются этиологическим фактором примерно для 10% случаев рака. Это вирусы гепатита В и С (гепатоцеллюлярный рак), вирус папилломы человека (рак шейки матки, рак кожи), вирус Эпштейн- Барра (лимфома Беркитта), Неlicobacter pylori (рак желудка) и др.

Профессиональные канцерогены ответственны за 5% онкопатологии (производство алюминия, литейная промышленность, коксование угля, шахтёры, обувная промышленность, деревообрабатывающая промышленность и ряд других), ионизирующее излучение также за 5%, ультрафиолетовое излучение (рак кожи) – 3%, загрязнение атмосферного воздуха – 2% (основные источники загрязнения – ТЭЦ, автомобили, предприятия металлургической, коксохимической, нефтеперерабатывающей и алюминиевой промышленности), низкая физическая активность, приводящая к увеличению массы тела ещё – 5% (рак желудка, толстой кишки, молочной и предстательных желёз, рак тела матки).

Факт, что рак является генетическим заболеванием, уже не вызывает сомнений. Целый ряд фундаментальных фактов свидетельствует о ключевой роли повреждений молекул ДНК в развитии опухолевого процесса. Наиболее значимыми из них являются следующие:

1. наличие большого числа хромосомных перестроек и мутаций генов в опухолевых тканях больных и в культивируемых линиях раковых клеток, то есть опухолевые клетки имеют «неправильный» геном с большим числом структурно изменённых или эпигенетически модифицированных генов;

2. существование наследственных форм рака, обусловленных мутацией определённого гена и полученных через половые клетки родителей;

3. онкогенное действие ряда вирусов, способных взаимодействовать с геномом клеток хозяина и встраиваться в молекулы ДНК;

4. практически полное совпадение класса химических веществ и физических воздействий, обладающих одновременно мутагенным и канцерогенным эффектами.

Количество картированных и cеквенированных генов, вовлеченных в канцерогенез, постоянно увеличивается. Однако еще далеко до понимания закономерностей функционирования генома раковой клетки. Поэтому молекулярно-биологические исследования в онкологии являются самостоятельным направлением в геномике человека и на сегодняшний день представляют собой фундаментальную проблему, разрешения которой требует клиническая практика.

Для опухоли характерно наличие активно делящихся клеток, не контролируемых внешними тормозящими сигналами. Целый ряд особенностей, дающих пролиферативные преимущества раковым клеткам, отличают их от нормальных клеток. Это, прежде всего, частичная или полная потеря дифференцировки, способность к росту без прикрепления к субстрату, уменьшение требований к сывороточным ростовым факторам, потеря контактного ингибирования, исчезновение ряда поверхностных макромолекул, делающее клетки менее уязвимыми для действия иммунной системы, и др. Все эти вновь приобретенные свойства раковой клетки находятся под контролем генов. Поэтому первой и важнейшей задачей онкогеномики является определение молекулярных первопричин заболевания, общих закономерностей и механизмов регуляции опухолевого генома.

Наиболее общим фундаментальным свойством опухолевых клеток следует считать нестабильность генома, что проявляется как на хромосомном уровне, так и на уровне отдельных генов. В опухолевых тканях обнаруживается большое количество структурных перестроек, прежде всего транслокаций и делеций, количество которых заметно возрастает по мере прогрессирования злокачественного роста. В не меньшей степени увеличивается число мутационных повреждений в генах, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла, происходят аномальная активация и выключение определенных генов. Поэтому второй важнейшей задачей онкогеномики является выявление наиболее характерных нарушений в определенном типе опухоли – создание своеобразного молекулярного портрета генома раковой клетки. Современные методы молекулярной биологии позволяют эффективно проводить комплексный анализ определенного типа опухоли и ДНК-диагностику для конкретного пациента. Специфические молекулярные маркеры или их сочетание позволяют определить прогноз развития заболевания, подобрать оптимальную тактику лечения и разработать новые терапевтические средства. Большее внимание уделяется сейчас и разработке методов и подходов к генотерапии онкологических заболеваний.

Молекулярные механизмы канцерогенеза

Деление клетки находится под сложным контролем системы позитивных и негативных регуляторов. К позитивным регуляторам роста относят гены, способные индуцировать деление клетки. Класс негативных регуляторов роста составляют гены, препятствующие делению клетки. В процессе эволюции были выработаны мощные механизмы, направленные на сохранение генетической стабильности и поддержание гомеостаза между действием двух систем регуляции деления клетки. Нарушение этого равновесия является причиной развития патологических процессов, сопровождающих злокачественный рост. К классу позитивных регуляторов относятся протоонкогены. Мутации, превращающие протоонкогены в клеточные онкогены, имеют доминантный характер наследования, то есть проявляются уже в гетерозиготном состоянии. К классу негативных регуляторов относят гены-супрессоры опухолевого роста, иногда называемых антионкогенами. Они кодируют белки, относящиеся к системе негативных компонентов регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки. Канцерогенный эффект генов-супрессоров может проявиться лишь при наличии гомозиготных повреждений, полностью инактивирующих их функции, то есть тип наследования рецессивный.

Канцерогенез многофакторный и многостадийный процесс. Для начальной трансформации нормальной клетки в опухолевую необходимо наличие повреждений как минимум в 4-5 генах. Со временем количество повреждение нарастает. Так в одном из исследований было показано 11 тыс. различных изменений в раковой клетке. Тем не менее, в среднем, в геноме раковой клетки аномально функционирует около 5% генов.

Стадии канцерогенеза:

1. Первичные мутации генов, стимулирующие деление клетки, дающие ей метаболические преимущества и снижающие чувствительность клетки к негативным регуляторам клеточного цикла

2. Селективный рост клона из одной клетки, получившей в результате первичной мутации ростковые преимущества и одновременно подверженность последующим мутациям

3. Селекция клеток, получивших ростковые преимущества, способствующая переходу от доброкачественной гиперплазии тканей к автономному злокачественному росту.

4. Появление множественных злокачественных клонов в результате дополнительных генных мутаций, обеспечивающих ещё большую автономию от контролирующего действия гормонов и ростковых факторов.

5. Появления сверхчувствительности злокачественных клеток к дополнительным генным мутациям, которые позволяют им приобретать свойства инвазии и автономного метастазирования.

Скорость канцерогенеза у каждого индивидуальна. Каждая стадия может продолжаться от нескольких дней до десятков лет. Иногда возможно и обратное развитие процесса (обратные мутации).

Клеточные протоонкогены

На сегодняшний день известно около 100 клеточных протоонкогенов. Продуктами экспрессии протоонкогенов являются белки – регуляторы клеточного цикла (циклины и циклинсвязанные киназы), факторы роста и рецепторы к ним, белки, вовлечённые в передачу сигналов от рецепторов факторов роста к факторам транскрипции (внутриклеточные факторы сигнальной трансдукции) и, непосредственно, сами факторы транскрипции. Факторы транскрипции – это ядерные белки, способные связываться с ДНК и тем самым регулировать экспрессию генов, имеющих отношение к делению клетки. Их избыточное образование не даёт клетке перейти в G0-фазу и обуславливает активное деление клеток.

При преобразовании (трансформации) клеточного протоонкогена в клеточный онкоген наблюдается либо производство аномального продукта, обладающего новой агрессивной функцией, либо нарушение характера экспрессии гена, как правило, гиперэкспрессия или, реже, так называемая эктопическая экспрессия, т.е. работа гена в неподходящий момент онтогенетического развития или в несвойственном типе клеток. В общем виде агрессивная функция мутантного продукта онкогена связана с появлением у него способности к передаче сигнала, индуцирующего клетку к делению, в отсутствие внешнего стимула. Подобный аномальный белок может образоваться вследствие возникновения точковой аутосомно- доминантной мутации в онкогене. При этих мутациях, как правило, меняется конфигурация белка, в результате чего активируется аутофосфорилирование, увеличивается активность фермента и, следовательно, усиливается клеточный рост. Так точковая мутация замена Г на Т в протоонкогене с- N-ras, приводящая к замене в белке р21ras глицина на валин в 12 положении, приводит к развитию карциномы мочевого пузыря.

Такой же активностью может обладать и так называемый слитый белок – продукт химерного транскрибируемого гена, образующегося при хромосомных перестройках (транслокациях или инверсиях). Как правило, слияние происходит по интронным областям двух генов в местах разрывов хромосом. Гены могут иметь различные, но относящиеся к регуляции клеточного роста, дифференцировки или пролиферации функции. Очень часто при подобном слиянии изменяется действие белковых продуктов генов или активируются новые транскрипционные факторы.

…..Гиперэкспрессия онкогенов чаще всего является результатом их избирательной амплификации (увеличение копий гена). Амплификация протоонкогена нередко возникает при стрессовой для клетки ситуации (воспаление, раневой процесс) как защитный механизм. При этом число копий может возрасти от нескольких единиц до нескольких сотен на клетку. Такие амплифицированные онкогены иногда обнаруживаются в опухолевых клетках в виде небольших дополнительных хромосом при далеко зашедшем процессе (нейробластома, мелкоклеточный рак лёгкого).

Гиперэкспрессия, как и эктопическая экспрессия, может возникнуть и при нарушении регуляции работы протоонкогенов, что, как правило, наблюдается при хромосомных перестройках.

Примеры клеточных протоонкогенов:

1. RAS ген, кодирующий RAS-адаптерный белок, передающий сигнал от ростковых факторов на каскады митогенактивных протеинкиназ. Мутантная форма белка постоянно находится в активном состоянии. Мутации в данном гене выявлены в 70% рака поджелудочной железы, иногда обнаруживаются и при других опухолях.

2. ген циклина D1. Белок является составной частью комплекса, инициирующего G1-фазу клеточного цикла. Гиперэкспрессия гена выявлена в клетках рака молочных и слюнных желёз.

3. ген β-катенина. Белковый продукт гена (транскрипционный фактор β-катенин) в отсутствии сигнала от кадгеринов о межклеточном контакте участвует в активации генов митоза. Мутации снижающие сродство β-катенина к кадгеринам ведут к отсутствию контактного торможения. Мутации в данном гене выявлены при самых различных типах опухолей.

Гены – супрессоры опухолевого роста

Количество генов-супрессоров составляет около 150. По современной, хотя и очень условной, классификации эти гены подразделяются на три группы: хранители клеточного цикла (ХКЦ), гены общего контроля (ГОК) и гены, поддерживающие «среду обитания» (ГСО).

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов лекций