Лекция. Канцерогенез (836218), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Гены ХКЦ напрямую вовлечены в его регуляцию. Продуктами экспрессии этих генов являются факторы, блокирующие процесс транскрипции, факторы, подавляющие рост клетки и их рецепторы, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, участвующие в протеолизе факторов транскрипции и т. д. То есть белковые продукты этих генов способны сдерживать опухолевую прогрессию, ингибируя процессы, связанные с делением клетки. Одним из ключевых генов-супрессоров является ген RB1, в функции которого входит связывание факторов, способствующих делению клетки, и транскрипционная регуляция клеточного цикла.

Ген VHL участвует в протеолизе и, тем самым, – в ответе на антимитогенные сигналы. Классический ген-супрессор WT1 подавляет транскрипцию генов, продукты которых стимулируют деление клетки. FHIT кодирует белок, обладающий способностью расщеплять нуклеозиды. Гены NF1 и APC участвуют в образовании межклеточных контактов. Кроме того, белковый продукт гена АРС ускоряет распад стимуляторов митоза: циклина В и β-катенина.

Гены общего контроля поддерживают стабильность генома, прямо или косвенно участвуя в репарации повреждений ДНК. Гены ГОК иначе называют мутаторными генами, при снижении их активности в геноме резко возрастает скорость накопления мутаций, в том числе в протоонкогенах и генах ХКЦ. Гены ГОК можно разделить на две группы:

1. гены систем контроля за состоянием ДНК и репарации её повреждений. Это гены ферментов эксцизионной репарации, гены, отвечающие за репарацию двухцепочечных разрывов – BRCA1 и BRCA2 и др.

2. гены, продукты которых ответственны за организацию задержек клеточного цикла, необходимых для репарации ДНК.

К генам этой группы относится самый известный ген-супрессор – p53, мутации которого наблюдают практически во всех типах опухолей, особенно в терминальных стадиях. Ген расположен в коротком плече хромосомы 17. Белок p53 способен функционировать как активатор транскрипции, как минимум 6 генов. Показано, что множественные повреждения ДНК вызывают экспрессию гена p53, который в свою очередь, активирует транскрипцию гена WAF1 (р21), кодирующего ингибитор циклинзависимых киназ CIP1. CIP1 избирательно подавляет активность циклин D1/CDK4 и циклин E/CDK2-комплексов, что приводит к задержке перехода клетки из фазы G1 в фазу S, то есть у клетки остаётся время для репарации повреждений ДНК. Запускающая этот каскад индукция p53 происходит в ответ на любые неспецифические повреждающие ДНК воздействия, например, таких агентов, как ионизирующая радиация, свободные радикалы и др. Одновременно с подавлением репликации ДНК белок p53 стимулирует ее репарацию, активируя транскрипцию гена GADD45, а также связываясь с белком ERCC3, непосредственно участвующим в распознавании и вырезании поврежденных участков ДНК. Кроме того, белок p53 играет ключевую роль и в запуске апоптоза.

Ген АТМ участвует в организации репарационной задержки клеточного цикла в ответ на неспецифические повреждения ДНК. Повреждение обоих аллелей гена приводит к невозможности задержек клеточного деления между фазами G/S, в S-фазе и между фазами G/M, что увеличивает уровень нестабильности генома и приводит к возникновению хромосомных аберраций.

Гены среды обитания наименее изучены. Потеря функции ГСО в клетках стромы внутренних органов, по-видимому, приводит к аномальному функционированию белков внеклеточного матрикса, поверхностных клеточных маркеров, адгезионных молекул и факторов роста. Такое изменение микроокружение создает все условия для роста опухолевых клеток, что приводит к злокачественной трансформации клеток паренхимы. Опухоль в основном состоит из клеток паренхимы, а измененные стромальные клетки составляют очень малую часть, хотя именно они и являются инициаторами злокачественного процесса. К этой группе генов относятся PTEN и DPC4, повреждения в которых связаны с с-мом ювенильного полипоза.

В основе инактивации супрессорных генов чаще лежат точковые мутации, реже транслокации, гиперметилирование отдельных участков гена (преимущественно промотора) и очень редко изменения регуляции работы гена (гипофункция), обусловленные мутациями в генах-регуляторах.

Мутации или эпигенетические изменения (гиперметилирование), нарушающие функцию генов-супрессоров, предрасполагают к возникновению опухоли. Для того чтобы опухоль стала злокачественной, необходима еще одно нарушение в неизмененном аллеле гена. Это может быть и точковая мутация, и его функциональная инактивация. То есть для развития злокачественной опухоли необходимы два последовательных мутационных события. Этот процесс носит название гомозиготизации или потери гетерозиготности (двухударная модель канцерогенеза Кнудсена и Стронга, 1972). То есть тип наследования мутаций в генах–супрессорах опухолей – рецессивный. Механизмы канцерогенеза реализуются лишь в гомо или гемизиготныхпо мутантному аллелю клетках.

В процессе канцерогенеза обычно реализуются оба механизма развития опухолей: активация протоонкогенов и инактивация генов-супрессоров. И лишь при ряде наследственных форм рака, которые составляют 5-10% от всех случаев рака конкретной локализации, канцерогенез связан с потерей гетерозиготности. Это наследственная ретинобластома (мутация в гене RB1), с-м первично-множественных опухолей Ли-Фраумени (р53), аденоматозный полипоз толстой кишки (АРС), рак молочной железы и рак яичников, связанный с мутациями в генах BRCA1 BRCA2, и ряд других нозологий. У гетерозигот по мутантным аллелям отдельных генов-супрессоров, унаследованных от одного из родителя, риск развития новообразований в 1000-10000 раз превосходит общепопуляционный риск. Однако частота самого этого явления, то есть наличия врождённых мутаций в генах–супрессорах опухолей очень низка: 1-5 случаев на 100 тыс. живорождённых.

Для наследственного опухолевого фенотипа, как правило, характерно

1. молодой возраст, ко времени манифестации заболевания

2. двустороннее поражение парных органов

3. первично-множественное поражение разных органов

4. менделевский тип наследования

Характеристики

Список файлов лекций