Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

ДОРОШКЕВИЧ ІННА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 615.7:615:615.8:616.379–008.64:616.132.2–008.64

ЕФЕКТИВНІСТЬ ТІОТРИАЗОЛІНУ ТА ЛОВАСТАТИНУ

ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ НА ТЛІ БАЗОВОЇ ТЕРАПІЇ ГЛІМЕПІРИДОМ

В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ФЕНОТИПІВ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗИ 2

14.01.28 – клінічна фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008 рік

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яковлева Ольга Олександрівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології.

Офіційні опоненти:

• доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стра-жеска АМН України», м. Київ, завідувач відділу клінічної фармакології з лабораторією функціональної діагностики;

• кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Ховака Віталій Васильович, Інститут ендокринології та обміну речовин
  ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ, провідний науковий співробітник відділу клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань.

Захист дисертації відбудеться “_21___”_травня______ 2008 р. о 15-00_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Державній установі «Інститут фармакології та токсикології АМН України» (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Державної установи «Інститут фармакології та токсикології АМН України» за адресою: 03057, вул. Е.Потьє, 14.

Автореферат розісланий __17 квітня_____________ 2008___ р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради

Д 26.550.01,

кандидат біологічних наук Данова І.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Цукровий діабет є серйозною проблемою сучасної медицини, оскільки веде до ранньої інвалідизації хворих внаслідок розвитку ускладнень і тим самим завдає державі значні соціально-економічні збитки (В.С. Вернигородський, 2006; В.І. Паньків, 2007). В усьому світі кількість хворих на цукровий діабет (ЦД) становить близько 180 млн. чоловік. За прогнозами ВООЗ, у 2030 р. кількість хворих на ЦД становитиме 366 млн. осіб (И.М. Ильина, О.А. Гончарова, 2002; Г.Р. Галстян, 2006). В Україні нараховується близько одного мільйона хворих на ЦД (С.В. Іванов, 2002; В.І. Катеренчук, 2007). Провідною причиною смерті пацієнтів з 2 типом діабету є серцево-судинні захворювання, насамперед інфаркт міокарду і гострі порушення мозкового кровообігу. Жорсткий глікемічний контроль є необхідною, хоча і не завжди достатньою умовою профілактики специфічних діабетичних судинних ускладнень (В.В. Липсон, 2002). На сучасному етапі для лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) та ЦД використовують різноманітні лікарські засоби, в тому числі і антиоксиданти (А.В. Щербак, 2002; Ж.Д. Кабалова, В.В. Толкачева, 2005; А. Ceriello, F. Curcio et al., 1992). Серед останніх використовують пробукол, вітамін С, токоферол, б-ліпоєву кислоту та інші, але питання щодо їх ефективності остаточно не вирішено.

Ефективність та безпека фармакотерапії в значній мірі залежить від генетичних варіацій метаболізму ліків (L.M. Humma, 2001, T.B. Andersson et al., 2004). Одним із шляхів біотрансформації ксенобіотиків є N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). Роль NАТ2 в метаболізмі ендо- та екзогенних сполук дуже значна. Характеристики генетичного поліморфізму NAT2 у хворих на ЦД значно відрізняються у світі, що обумовлено неоднорідністю популяцій (Y. Irshaid, H. al-Hadidi, A. Latif, 1992). Розподілення фенотипів NАТ2 в популяціях України при ЦД не досліджено, в той же час ці дані необхідні для цілеспрямованого вибору адекватних лікарських засобів для посилення ефективності специфічної терапії. Таким чином, актуальним завданням сучасної медицини є дослідження ефективності лікарських засобів, в тому числі антиоксидантів, в залежності від фенотипів NАТ2. Дані такого плану в доступній літературі відсутні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова: “Асоціативні біомаркери прогнозу розвитку, перебігу, ефективності та безпеки фармакотерапії внутрішніх хвороб” (№ держреєстрації 0104V003730, 2004).

Мета дослідження: обґрунтувати доцільність використання антиокси-данту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ішемічної хвороби серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу глімепіридом з урахуванням фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2.

Завдання дослідження:

1. Діагностувати та встановити характер фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2 серед здорових осіб, хворих на ІХС та пацієнтів з ЦД 2 типу у поєднанні з ІХС; виявити роль ацетиляторного статусу в якості предиктора розвитку ЦД, його перебігу за важкістю та ступенем компенсації діабету;

2. Встановити діагностичну значимість антропологічних маркерів та на їх основі створити прогностичну модель визначення поліморфізму ацетиляторного фенотипу;

3. За допомогою клініко-інструментальних та біохімічних методів дослідження встановити динаміку перебігу ЦД 2 типу та ІХС при застосуванні патогенетичної терапії глімепіридом;

4. Дослідити фармакотерапевтичну ефективність комплексної терапії глімепіридом з метаболічними коректорами тіотриазоліном або глімепіридом з тіотриазоліном та ловастатином при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу;

5. Проаналізувати фармакодинамічні ефекти (клініко-інструментальну та біохімічну динаміку) різних варіантів фармакотерапії в залежності від активності N-ацетилтрансферази 2;

6. Обгрунтувати диференційований підхід до вибору терапії ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу з урахуванням ацетиляторного статусу пацієнтів.

Об’єкт дослідження: фармакотерапія ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу.

Предмет дослідження: ефективність сумісного застосування тіотриазолі-ну та ловастатину з глімепіридом при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу в залежності від фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2.

Методи дослідження: в роботі використані загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, антропологічні та статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено порівняльний аналіз структури фенотипового поліморфізму NAT2 в Центральному регіоні України у здорових осіб з його розподілом при цукровому діабеті та серед хворих на ІХС. Показано, що на Україні, як і в інших країнах Європи, є типовим бімодальний розподіл фенотипів NAT2, тому його не можна вважати предиктором цих захворювань. Вперше, шляхом математичного моделювання, створено прогностичну модель для визначення фенотипу NAT2 при використанні антропологічних ознак. Перевагою моделі є доступність та відсутність необхідності біохімічного тестування для визначення фенотипу NAT2. Виявлено здатність тіотриазоліну вірогідно гальмувати метаболізм сульфаніламідного тест-препарату, тобто пригнічувати його ацетилювання у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, причому цей вплив найбільше проявляється у повільних ацетиляторів (АЦ). Розвиток толерантності до цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини за більш короткі строки терапії у швидких АЦ свідчить, що цей фенотип NAT2 менш сприятливий для перебігу, прогнозу та фармакотерапії ЦД 2 типу.

Вперше у вітчизняній практиці доведено доцільність та переваги сумісного використання трьох препаратів з різними механізмами дії – глімепіриду (цукорзнижуючий препарат - похідне сульфонілсечовини ІІІ генерації), тіотриазоліну (метаболічний коректор) та ловастатину (гіполіпідемічний засіб – інгібітор ГМГ-КоА-редуктази) при комплексній терапії хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, оскільки при цьому відбувається достовірна позитивна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.

Практичне значення отриманих результатів. В Україні вперше оцінено поліморфізм одного з ферментів біотрансформації – NAT2 у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу в залежності від віку, статі, ступеня компенсації та важкості захворювання. Визначення характеру ацетиляторного статусу можливе як на базі біохімічного тестування, так і при використанні прогностичної моделі. Це дозволяє прогнозувати ефективність та безпеку фармакотерапії ЦД в залежності від фенотипу NAT2. Проведені дослідження показали доцільність сумісного застосування глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, особливо при наявності повільного типу ацетилювання, оскільки при цьому відбувається достовірна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.

Результати роботи впроваджені: в терапевтичних відділеннях МКЛ № 2, Вінницького обласного клінічного ендокринологічного диспансеру, в навчаль-ний процес на кафедрах госпітальної терапії № 1, ендокринології з курсом післядипломної освіти Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова; клінічної фармакології з фармацевтичною опікою Національ-ного фармацевтичного університету; внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету; клінічної фармакології, клінічної фармації та фармакотерапії Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено: патентно-інформаційний пошук, узагальнення наукової літератури з проблеми фармакогенетики та фармакотерапії ішемічної хвороби серця та цукрового діабету. Комплексний протокол та етапи дослідження для аналізу анамнестичних, клінічних, біохімічних, інструментальних та антропологічних методів дослідження здобувачка розробила самостійно. Згідно завдань дослідження, сформувала групи здорових осіб та групи хворих, відповідно до трьох варіантів фармакотерапії, запропонувала діагностику фенотипів ацетилювання та оцінку динаміки під впливом індивідуальних схем лікування хворих. Самостійно провела статистичну обробку та кореляційний аналіз отриманих даних, написала текст дисертації, сформулювала висновки та практичні рекомендації, які відображено в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні отримані результати висвітлені в доповідях на: ІХ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2003); ХІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2005); науково-практичній конференції “Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці – сімейній медицині” (м. Вінниця, 2006); ІV міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених “Молодь та перспективи сучасної медичної науки” (м. Вінниця, 2007); ХІІІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2007), VІ міжнародному конгресі з інтегративної антропології (м. Вінниця, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з них 4 статті у наукових фахових журналах та 5 тез доповідей в матеріалах конференцій та з’їздів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 192 сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (загальна кількість 246, з них – 116-кирилицею, 130-латиницею). Робота ілюстрована 56 таблицями та 50 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для визначення ролі ацетиляторного статусу обстежено 342 особи, з них 141 здорова особа контрольної групи, 86 хворих ІХС та 115 хворих на ЦД 2 типу. Безпосередньо ефективність та безпеку трьох варіантів фармакотерапії контролювали у 96 пацієнтів з ЦД (з них 84 хворих на ІХС з ЦД 2 типу), протягом трьох місяців спостереження. Вік обстежених коливався від 42 до 69 років і в середньому складав 56,97±1,21 роки. Всі пацієнти, включені у дослідження, перебували на амбулаторному лікуванні у поліклініці МКЛ №2 м. Вінниці. Серед цих хворих достовірно переважали пацієнти із ЦД 2 типу середньої важкості – 94,8% (91 хворий), проти 5,2% (5 осіб) важкої форми. Переважна більшість на момент дослідження знаходилась у стані субкомпенсації ЦД – 80,2% (77 чол.), стадія декомпенсації діабету виявлена у 16,7% (16 чол.) пацієнтів, компенсація – у 3,1% (3 чол.). Тривалість захворювання ЦД 2 типу коливалась від 3 місяців до 17 років, в середньому складала 3,33±0,42 роки.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі клінічної картини стенокардії та даних навантажувальних тестів, згідно Наказу МОЗ України №54 (2002) та рекомендацій “Серцево-судинні захворювання” (2005); діагноз та стадію гіпертонічної хвороби – за рекомендаціями ВООЗ (1999).

Критеріями включення в дослідження були: наявність стенокардії та ЦД 2 типу, підтверджені клінічними, біохімічними та інструментальними методами дослідження, вік пацієнтів (від 42 до 69 років), а також згода хворих на обстеження і тривалий контроль фармакотерапії. Критерії виключення з дослідження: гострі та ускладнені форми ІХС та гіпертонічної хвороби (стенокардія, що виникла вперше, гострий інфаркт міокарду, гостре порушення мозкового кровообігу, недостатність кровообігу ІІБ-ІІІ ст., блокади серця і порушення серцевого ритму); хворі на цукровий діабет 2 типу, які до початку дослідження отримували інсулінотерапію, діабетичні ускладнення (нефропатія ІV-V ст., ретинопатія ІІІ ст., виражені ангіо- та нейропатія кінцівок), хронічні захворювання легень, нирок та шлунково-кишкового тракту в фазі загострення та з важким перебігом, вік більше 70 років, хронічний алкоголізм, а також відмова хворого приймати участь в дослідженні.

Основний масив обстежених складали пацієнти із стабільною стенокардією напруги ІІ та ІІІ ФК, за класифікацією Канадської асоціації кардіологів. Привертає увагу переважання в усіх клінічних групах ІІ ФК стенокардії (p<0,01). Тривалість захворювання ІХС у цих хворих коливалась від 1 до 18 років і в середньому складала 6,41±0,57 років. Серед обстеженого контингенту ГХ визначалась у 62 хворих (64,6%), при цьому достовірно частіше визначали ІІ ст. ГХ - 87,1% проти ІІІ ст. - 12,9% (р<0,01). Тривалість гіпертензивного анамнезу – від 4 до 19 років, в середньому – 5,67±0,47 років.

Оскільки наявність хронічної серцевої недостатності (ХСН) обумовлює важкість перебігу ІХС, тому також був проведений аналіз розподілу ХСН серед трьох клінічних груп за стадією, згідно класифікації М.Д. Стражеска - В.Х. Василенка, ФК серцевої недостатності - за класифікацією New-York Heart Association. Серед трьох груп у 32 (33,33%) обстежених хворих не визначались клінічні ознаки ХСН, дещо частіше діагностували І стадію, ніж ІІ А (46,87% проти 19,8%). Розподіл за ФК ХСН в кожній групі показав переважання хворих із ІІ ФК. Аналіз статевовікових особливостей не виявив суттєвих відмінностей у представлених трьох групах.

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов реферата