Реферат: Використання антиоксиданту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину

Використання антиоксиданту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину

Содержание

• АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
• ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
• ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ
• Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яковлева Ольга Олександрівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології.
• Захист дисертації відбудеться “_21___”_травня______ 2008 р. о 15-00_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Державній установі «Інститут фармакології та токсикології АМН України» (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14).
• кандидат біологічних наук Данова І.В.
• Мета дослідження: обґрунтувати доцільність використання антиокси-данту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ішемічної хвороби серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу глімепіридом з урахуванням фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2.
• Завдання дослідження:
• Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено порівняльний аналіз структури фенотипового поліморфізму NAT2 в Центральному регіоні України у здорових осіб з його розподілом при цукровому діабеті та серед хворих на ІХС. Показано, що на Україні, як і в інших країнах Європи, є типовим бімодальний розподіл фенотипів NAT2, тому його не можна вважати предиктором цих захворювань. Вперше, шляхом математичного моделювання, створено прогностичну модель для визначення фенотипу NAT2 при використанні антропологічних ознак. Перевагою моделі є доступність та відсутність необхідності біохімічного тестування для визначення фенотипу NAT2. Виявлено здатність тіотриазоліну вірогідно гальмувати метаболізм сульфаніламідного тест-препарату, тобто пригнічувати його ацетилювання у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, причому цей вплив найбільше проявляється у повільних ацетиляторів (АЦ). Розвиток толерантності до цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини за більш короткі строки терапії у швидких АЦ свідчить, що цей фенотип NAT2 менш сприятливий для перебігу, прогнозу та фармакотерапії ЦД 2 типу.
• Практичне значення отриманих результатів. В Україні вперше оцінено поліморфізм одного з ферментів біотрансформації – NAT2 у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу в залежності від віку, статі, ступеня компенсації та важкості захворювання. Визначення характеру ацетиляторного статусу можливе як на базі біохімічного тестування, так і при використанні прогностичної моделі. Це дозволяє прогнозувати ефективність та безпеку фармакотерапії ЦД в залежності від фенотипу NAT2. Проведені дослідження показали доцільність сумісного застосування глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, особливо при наявності повільного типу ацетилювання, оскільки при цьому відбувається достовірна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.
• Апробація результатів дисертації. Основні отримані результати висвітлені в доповідях на: ІХ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2003); ХІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2005); науково-практичній конференції “Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці – сімейній медицині” (м. Вінниця, 2006); ІV міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених “Молодь та перспективи сучасної медичної науки” (м. Вінниця, 2007); ХІІІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2007), VІ міжнародному конгресі з інтегративної антропології (м. Вінниця, 2007).
• Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з них 4 статті у наукових фахових журналах та 5 тез доповідей в матеріалах конференцій та з’їздів.
• Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 192 сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (загальна кількість 246, з них – 116-кирилицею, 130-латиницею). Робота ілюстрована 56 таблицями та 50 рисунками.
• ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
• Біохімічні методи дослідження виконували на базі акредитованої клініко-діагностичної лабораторії ВНМУ (зав. – проф. О.О. Пентюк). Ліпідний спектр крові включав: визначення загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, бета-ліпопротеїдів, малонового діальдегіду та тригліцеридів. Ліпіди крові визначали методом тонкошарової хроматографії на силікагелі Л5/40. Нейтральні ліпіди розділяли в системі гексал-диетиловий ефір-мурашина кислота у співвідношенні за обсягом 16:4:0,2; ідентифікацію нейтральних ліпідів після їх хроматографічного розділення проводили методом свідків за допомогою якісних реакцій та величинами Rf (М. Кейтс, 1975). ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, індекс атерогенності розраховували за рекомендаціями Л.Т. Малої, В.Й. Целуйко, В.А. Чернишова (1998). Малоновий діальдегід (МДА) визначали за реакцією з тіобарбітуровою кислотою (И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили, 1977). Всі хімічні реактиви відповідали стандартним вимогам. Визначення нітратів у біологічній рідині проводили за методикою фотометричного визначення азоту (Г.Г. Дука, 1989), модифікованою О.О. Пентюком, Р.А. Мусіним, О.С. Азаровим.
• Отримані нами дані можна пояснити наступним чином: 1) тісні асоціації із деякими антропологічними показниками та групою крові підтверджують генетич-но обумовлену направленість характеру ацетилювання; 2) експресія та пригнічен-ня генів пов’язані з ремоделюванням структури хроматину ферментативними перетвореннями ядерних гістонів, особливо завдяки ацетилюванню; глюкокорти-коїди зв’язуються з глюкокортикоїдними рецепторами в цитоплазмі, які, в свою чергу, через кофактори (CBP та pCAF) активують ацетилювання та транскрипцію генів, і, таким чином, реалізуються ефекти глюкокортикоїдів (P.J. Barnes, 2006); при зниженій активності ацетилтрансферази, зменшується ліпогенез, відбувається активація соматотропного гормону та мелатоніну.
• В дисертації теоретично та клінічно доведено доцільність використання тіотриазоліну та ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу глімепіридом з урахуванням поліморфізму NАТ2.
• Дисертація присвячена вивченню доцільності використання антиокси-данту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ішемічної хвороби серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу глімепіридом з урахуванням поліморфізму N-ацетилтранс-ферази 2.
• Вперше проведено порівняльний аналіз структури фенотипового поліморфізму NAT2 в Центральному регіоні України у здорових осіб з його розподілом при цукровому діабеті та серед хворих на ІХС. Показано, що на Україні, як і в інших країнах Європи, є типовим бімодальний розподіл фенотипів NAT2. Вперше, шляхом математичного моделювання, створено прогностичну модель для визначення фенотипу NAT2 за антропологічними ознаками. Виявлено здатність тіотриазоліну вірогідно гальмувати метаболізм сульфаніламідного тест-препарату, тобто пригнічувати його ацетилювання у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу. Розвиток толерантності до цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини за більш короткі строки терапії у швидких АЦ свідчить, що цей фенотип NAT2 менш сприятливий для перебігу, прогнозу та фармакотерапії ЦД 2 типу. Вперше у вітчизняній практиці доведено доцільність та переваги сумісного використання трьох препаратів з різними механізмами дії – глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину в комплексній терапії хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, оскільки при цьому відбувається достовірна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.
• Диссертация посвящена изучению целесообразности использования антиоксиданта тиотриазолина и препарата метаболического действия ловастатина для повышения эффективности фармакотерапии ишемической болезни сердца с сахарным диабетом 2 типа глимепиридом с учетом полиморфизма N-ацетилтрансферазы 2.
• Впервые проведен сравнительный анализ структуры фенотипического полиморфизма NAT2 в Центральном регионе Украины у здоровых лиц с его распределением при СД и среди больных ИБС. Показано, что на Украине, как и в других странах Европы, типично бимодальное распределение фенотипов NAT2, поэтому его нельзя считать предиктором этих заболеваний. Впервые, путем математического моделирования, создана прогностическая модель определения фенотипа NAT2 при использовании антропологических показателей. Выявлена способность тиотриазолина достоверно замедлять метаболизм сульфаниламид-ного тест-препарата, то есть угнетать его ацетилирование у больных ИБС с СД 2 типа, причем это влияние больше проявляется у медленных АЦ. Впервые, в отечественной практике, доказана обоснованность и преимущества совместного использования трех препаратов с разными механизмами действия – глимепирида, тиотриазолина и ловастатина при комплексной терапии больных ИБС с СД 2 типа, поскольку при этом происходит достоверная динамику клинико-инструментальных и биохимических показателей.
• Так, у больных ИБС с СД 2 типа на фоне терапии глимепиридом выявлено достоверное снижение количества приступов стенокардии и частоты использования таблеток нитроглицерина (p
• The dissertation is devoted to study the rationality of use of antioxidant thiotriazolin and the drug with metabolic activity lovastatin for increase of pharmacotherapy efficacy in ischemic heart disease combined with type 2 diabetes mellitus against the basic therapy of glimepiride considering the phenotype of N-acetyltransferase 2.
• The structure of phenotypical polymorphism of NAT2 in Central region of Ukraine in healthy persons, patients with type 2 diabetes mellitus and ischemic heart disease was established first. It has been shown that bimodal distribution of NAT2 phenotype in Ukraine was just like in Europe. The prognostic model of NAT2 phenotype determination by anthropological data was first created using mathematical modelling. The ability of thiotriazolin to inhibit significantly metabolism (acetylization) of sulfonamide test-drug was revealed. The practicability expediency and advantages of combination of three drugs with different mechanism of action – glimepiride, thiotriazolin and lovastatin in complex therapy of patients with ischemic heart disease and type 2 diabetes mellitus, considering positive clinico-instrumental and biochemical dynamics were first proved in home practice.