Диссертация (1154338), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Ключевую роль играют «аномальные», или «келоидные»фибробласты, однако показано, что важно также участие кератиноцитов.Увеличение числа тучных клеток связано с повышением экспрессии гипоксияиндуцируемого фактора-1α (HIF-1α), ингибитора активатора плазминогена-1(PAI-1) и VEGF, известных промоутеров фиброза.
ТGF-β сигнализация спреобладанием ТGF-β1 или 2 экспрессии вследствие изменения экспрессиипроопиомеланокортина(POMC)такжеиграетважнуюрольвкелоидообразовании. Увеличение экспрессии IL-6, PDGF, α1β1-интегрина и IG A,G и М также связаны с патогенезом келоидов [362, 400, 409, 489]. Кроме того,келоидные образования связаны с иммунной альтерацией сальных желез иусиленной экспрессией рецепторов андрогенов с повышенной секрецией кожногосала и изменением липидного обмена, нейрогенным воспалением, инфекцией имеханотрансдукцией [406].В патофизиологии гипертрофических рубцов активация миофибробластовиграет ключевую роль [533].
Показано, что ведущим является взаимодействиетромбоцитов, макрофагов, Т-лимфоцитов, тучных клеток, клеток Лангерганса,кератиноцитов и фибробластов. В результате нарушается обмен ЕСМ с егоизбыточным производством и ремоделированием, с усиленной экспрессией I и IIIтипов коллагена и патологического коллагена в виде пиридинолина сповышением лизилгидроксилазы-2b (LH2b) [565]. Кроме того, изменениягемостаза (из-за усиленной экспрессии PAI-1 и осаждения фибронектина),усиление неоваскуляризации и реэпителизации также вовлечены в патогенезгипертрофических рубцов. Снижение апоптоза и усиление воспалительногопроцесса также очень значимы.
В связи с этим выявлены повышенная экспрессияТ-хелперов, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 и IL-21 при снижении уровня IL-12 и IFN-γ.По сравнению с нормальными фибробластами кожи, характеристикифибробластов келоида («келоидных фибробластов» - КФБ) включают увеличениесинтеза мРНК и проколлагена, а также увеличение ТGF-β и профибротическихцитокинов. КФБ отличаются меньшей активностью коллагеназы (ММP-1), оксида58азотаиснижениемдерматансульфата,производствакоторыйдекоринавосстанавливает(малыйнормальныйпротеогликанфибриллогенезколлагена и связывает ТGF-β). Увеличение числа миофибробластов, содержащихмикрофиламентные пучки и α-SMA, важные для стягивания раны, являетсястойким компонентом матрицы КР.
Образование миофибробластов, по-видимому,индуцируется ТGF-β и коррелирует с тяжестью ожоговой травмы (площадьюпоражения).В норме кожа взрослого человека содержит по крайней мере 3субпопуляции фибробластов. Фибробласты, связанные с волосяными луковицами,отличаются от клеток папиллярного и сетчатого слоя дермы. Фибробластыпапиллярной дермы, которые располагаются в поверхностных слоях, являютсяразнородными с точки зрения морфологии и скорости пролиферации, в то времякакретикулярныефибробластывглубокихслояхдермыобладаютхарактеристиками миофибробластов [552].
Фибробласты, которые возникают изглубокихслоев,размножаютсямедленнее,нозначительнокрупнееморфологически и содержат меньше мРНК коллагеназы. Фибробласты изглубоких слоев производят больше ТGF-β, CTGF и белка теплового шока 47(HSP47) по сравнению с фибробластами поверхностных слоев [405]. Кроме того,они производят больше α-SMA протеина, отличаются меньшей активностьюколлагеназы и синтезируют больше протеогликана версикана и меньше декорина[527].Декоринидругиечленымалогосемействабогатыхлейциномпротеогликанов (sLRP), фибромодулин и люмикан, регулируют кинетикуколлагена, фибриллогенез идиаметрирасстояние между фибриллами[520].
Декорин и фибромодулин могут также связывать и ингибировать ТGF-β1активность в пробирке и в естественных условиях [367]. Кроме того, есть данные,что активация дермальных фибробластов происходит через стимуляцию Тollподобных рецепторов (TLR), активирующих NF-κB [537].Тактика ведения пациентов с кожными рубцами опирается главнымобразом на практический опыт, а не на результаты доказательных исследований[556]. Профилактика чрезмерного рубцевания наиболее эффективна, чем лечение59[446]. Как правило, большинство терапевтических подходов может бытьиспользовано и для гипертрофических, и для келоидных рубцов. Тем не менее, ихдифференциальная диагностика важна перед началом любой терапии, посколькуот нее зависят и тактика, и вероятные клинические исходы.В настоящее время нет общепринятого алгоритма лечения пациентов сизбыточным образованием кожных рубцов на месте ожоговой травмы.Неудовлетворѐнность врачей и пациентов результатами применения отдельныхметодик и существующие трудности достижения желаемого эффекта побуждаютбольшинствоисследователейсклонитьсяккомплексному использованиюпрофилактического шинирования, медикаментозных средств метаболическогодействия, лечебной гимнастики и массажа, физиотерапевтических, хирургическихи санаторно-куротных факторов [46, 70, 96, 124, 245, 269, 271, 279, 342, 419, 447].При этом ведущим компонентом лечения остаѐтся медикаментозный [9, 48, 120,167, 197, 214, 222, 298, 309, 319, 346, 421].
Среди методов профилактики илечения гипертрофических и келоидных рубцов выделяют медикаментозные инемедикаментозные. Последние включают лечебный массаж, компрессионнуюодежду, компрессионные хирургические бумажные или пластиковые ленты,силиконовые материалы (листы, прокладки, гели, кремы, спреи и пенки), лазеро-,свето-, крио-, радиотерапию, хирургическое лечение. К медикаментознымметодам относятся внутриочаговые инъекции кортикостероидов, 5-фторурацила,блеомицина и IFN-α,β, а также использование антигистаминных средств(траниласт), ботулинического токсина типа А и имиквимода (крем).
В качествеальтернативных средств применяются ретиноевая и гиалуроновые кислоты,путресцин, колхицин, пентоксифиллин, митомицин С, эпикатехина галлат,куркумин, витамин Е, гели «Контрактубекс» и «Медерма», мезенхимальныестволовые клетки, ультрафиолетовое облучение [219, 233, 263, 550]. Все этиметоды недостаточно эффективны [545, 479, 536].Следует отметить, что в современной комбустиологии основное место вделе коррекции патологических рубцов отводится хирургическим операциям.Действительно,поклинической(функциональной,косметической)60эффективностиприемыаллотрансплантацияпластическойкожногофармакотерапевтическиехирургии,лоскута,воздействия.такиекакпревосходятОднакоулицсауто-физио-иииндивидуальнойсклонностью к келоидообразованию хирургическая коррекция не являетсярадикальной: рецидивы и процидивы процесса гарантированы.
Кроме того,медицинские технологии из арсенала пластической хирургии не входят впрограммыгосударственныхгарантийоказаниянаселениюбесплатноймедицинской помощи. Таким образом, высокозатратные хирургические методылечения пациентов с патологическими кожными рубцами на месте пережитойожоговой травмы ложатся тяжелым (часто непосильным) бременем на семейныебюджеты пострадавших, обрекая значительную их (пострадавших) часть на отказот радикального излечения.
Кроме того, в данном случае справедлива стараяистина о целесообразности комплексного подхода к лечению с одновременнымлибопоследовательнымприменениемхирургических,фармако-ифизиотерапевтических методов лечения [26, 42, 96, 99, 173, 245, 248, 271, 295,342, 419, 447]. Поэтому фармакотерапия пострадавших с патологическимирубцами как исходом термической травмы остается актуальной в комбустиологии[38, 119, 120, 163, 167, 169, 214, 217, 252, 298, 319, 421], а изыскание новыхэффективных и экономически целесообразных средств для ее осуществления –перспективной областью современной фармакологии.Приобразованиинебольшихпоплощадирубцовприменяютинъекционную инфильтрацию их препаратами глюкокортикоидов, лидазой. Накурс лечения назначают 10-15 инъекций [74, 179, 229, 282, 303, 305, 348, 354, 437,451, 499, 508, 519, 538, 559, 566].
Особое местов коррекции рубцовойдеформации занимают размягчающие кремы и мази. К ним относится крем и гель―Контрактубекс―, производимый компанией ―Merz― (Германия), и его польскийаналог ―Церан― [259, 265]. Действие этих средств основано на комбинации 3составляющих (экстракт Allium cepae, гепарин и аллантоин) в специальной основеиз серола.61Для замедления формирования келоида используют давящие эластическиеповязки и компрессионную одежду.
Давление на рубец составляет 25-40 мм рт. ст.на 1 см², т. е. превосходит давление в капиллярах. Дозированное давлениевызывает побледнение, утончение и сглаживание рубцов. Лечение даннымметодом продолжительно и составляет от 6 месяцев до 1,5 - 2 лет [513].Развивающимся новым методом коррекции келоидных рубцов являетсякриогенный, где в качестве основного хладоагента используется жидкий азот[185, 220]. Одной из модификаций метода является так называемый «криофорез»:жидким азотом охлаждают электроды для электрофореза БАВ (впервыевстретилось) С целью снижения выраженности гипоксии в формирующемсякелоиде используют озоно-кислородные смеси. Подаваемая местно либоподкожно такая смесь улучшает пластичность эритроцитов, стимулируетпроизводство 2-3-дифосфоглицерата, активирует фермент NO-синтазу, такимобразом, нормализуя микроциркуляцию в зоне воздействия. Кроме того, местнаяозонотерапиясопровождаетсяобезболивающимэффектом,реализуемым,возможно, за счет окисления альгогенных медиаторов в зоне рубца [100, 102,251].Несмотря на то, что круг используемых лекарственных препаратов скаждым годом увеличивается, разработка новыхметодик остаѐтся одной изактуальных задач современной медицины [4, 11, 27, 50, 51, 53, 55, 56, 57, 61, 82,83, 108, 128, 148, 149, 213, 256].1.3.1.3.Клиническое использование антифиброгенного действия БМККИзначально исследования влияния БМКК на фиброгенез закономернопроводились в первую очередь в связи с их применением по основнымпоказаниям – при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.
Имеютсяобширные сведения, указывающие, что дигидропиридиновые БМКК подавляютформирование атеросклеротического поражения [317, 378, 413, 505].62Другое важное направление исследований – изучение влияния БМКК нафиброз легких разного генеза. Многочисленные данные указывают на то, чтоБМКК подавляют ECM-продуцирующую функцию легочных фибробластов иингибируют фиброгенез [358].
Однако использование этих свойств БМКК вклинической практике ограничивается их кардиогемодинамическими эффектами,нивелирующими их антифиброгенное действие.Верапамил и дилтиазем усиливали апоптоз, оказывая антифиброгеннныйэффект при фиброзе печени [373, 335].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
