Автореферат (1154337)
Текст из файла
На правах рукописиСкальский Сергей ВикторовичБЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ:НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ РЕГУЛЯТОРОВОБРАЗОВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 2018Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждениивысшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииНаучный консультант доктор медицинских наук, профессорЗырянов Сергей КенсариновичОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор Духанин Александр Сергеевич, ФГБОУ ВО«Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры молекулярной фармакологии ирадиобиологии им.
академика П.В. Сергеева;доктор медицинских наук, профессор Раков Андрей Александрович, ФГБОУ ВО«Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующийкафедрой фармакологии;доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич, ФГБОУ ВО«Пущинский государственный естественно-научный институт» Минобрнауки России,главный научный сотрудник лаборатории экспериментальной биомедицины.Ведущая организация: научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративноймедицины имени Е.Д.Гольдберга Федерального государственного бюджетного научногоучреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российскойакадемии наук».Защита диссертации состоится «25» октября 2018 г. в 13 часов на заседании диссертационногосовета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (117292,Москва, ул.
Вавилова, д. 61, ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ»).С диссертацией можно ознакомиться в УНИБЦ (Научная библиотека) ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов» (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6) и на сайтеhttp://www.rudn.ruАвтореферат разослан «____» _____________2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 212.203.18доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Г. К.2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияПроблема избыточного образования соединительной ткани в медицине затрагиваетфактически все сферы: актуальна в клинике внутренних болезней, хирургии, комбустиологии,косметологии, офтальмологии.
Почти 45% всех случаев смерти в развитых странах мираприходится на хронические фибропролиферативные заболевания (Wynn T.A. с соавт.,2012). Частным случаем фибропролиферативных состояний являются послеоперационныеспайки и гипертрофические/келоидные рубцы (Awonuga A. O. с соавт., 2011; Zeisberg M. ссоавт., 2013).Спайки развиваются у 50-100% больных после общехирургическихабдоминальных операций и у 70-97% пациенток после гинекологических оперативныхвмешательств (Аникин С.С. с соавт., 2012; Дронов А.И.
с соавт., 2015; Ward B.C. с соавт.,2011). Особое место среди потенциальных последствий спайкообразования занимаютабдоминальнаяитазоваяхирургическихвмешательствбесплодие, повышенныйболи, кишечнаярискинепроходимость,интраперитонеальнойвнематочнойсложностьхимиотерапии,беременности.повторныхуженщинРаспространенностьгипертрофических/келоидных рубцов после ожогов составляет около 67% (Nguyen T. A. ссоавт., 2015). Чрезмерное рубцевание является ведущей причиной снижения качества жизниобожженных.
Ожоговые больные часто требуют длительного периода реабилитации.Значительная часть восстановительной фазы относится к функциональным и косметическимограничениям, накладываемым гипертрофическими и келоидными рубцами, включающимсокращение диапазона движения конечностей, интенсивный кожный зуд и непереносимостьвысокой или низкой температур, нарушения физической и социальной активности пациентов(Al-Shaqsi S. с соавт., 2016).Степень разработанности темы исследованияПроблеме повышения качества лечения больных с перитонеальными спайками и сгипертрофическимиикелоиднымикожнымирубцамипосвященымногочисленныесовременные работы отечественных и зарубежных авторов (Адамян А. В., 2013; Анойко Е. А.,2016; Батюнин В.
А., 2009; Ермолов А. С. с соавт., 2008; Randall D. с соавт., 2016; Mettler L. ссоавт., 2008;Alkhamesi N. A. с соавт., 2013;Fortin C. N. с соавт., 2015;Uysal B. с соавт.,2012) Однако, несмотря на современные достижения и разнообразие способов профилактики и3лечения спайко- и рубцовообразования, результаты их нельзя признать удовлетворительными(Бойко В. В. с соавт., 2013; Weisthal S. с соавт, 2014). Одним из перспективных направленийрешения проблемы является использование фармакологических средств, обладающихвоздействием на ключевые патогенетические звенья процессов спайко- и рубцовообразованияна клеточном и молекулярном уровнях.
Однако патогенез спаек и келоидных рубцов до сих порнедостаточно изучен(Butler P.D. с соавт., 2008),отсутствуют адекватные методикимоделирования спаек и как следствие - не существует терапии, эффективно препятствующейизбыточномуфиброгенезу.Возможностиантифибротическойтерапииопределяютсясовременными знаниями о клеточно-молекулярных механизмах фиброгенеза. Известно, чтоосновой фиброгенеза являются фибробласты, синтезирующие при активации большоеколичество внеклеточного матрикса (Mettler L. с соавт., 2008; Parker M. W.
с соавт., 2014; WeberK. T. с соавт., 2015). Важно отметить, что фиброгенез продолжается до тех пор, пока эти клеткисохраняются в ране; их удаление путем апоптоза является частью перехода междугрануляционной тканью и заживлением с образованием физиологических рубцов (Barnes P. J.,2014). Задержка и отсутствие индукции апоптоза фибробластов приводят к чрезмерномуфиброгенезу (Ikeda K. с соавт., 2013; Duffield J. S. с соавт., 2013). Одним из главных факторов,регулирующих процессы апоптоза, является ядерный транскрипционный фактор NF-kB.Активация NF-κB приводит к блокированию процессов апоптоза, продлевая жизнь клетокэффекторов в очаге воспаления (Lee Y.
S. с соавт., 2015). Моноциты, макрофаги и дендритныеклетки также оказывают влияние на воспаление и фиброз. Эти клетки регулируют активациюфибробластов и их предшественников через цитокин-зависимые и -независимые пути, в томчисле и через влияние на ядерный фактор транскрипции NF-kB, вызывая дополнительноеповреждение тканей и стимулируя антиапоптотические свойства фибробластов (Fernandez I. E.с соавт., 2012; Fernandez I. E. с соавт., 2012; Lee Y. S. с соавт., 2015). Ключевым вторичныммессенджером, опосредующим большинство клеточных событий и принимающим активноеучастие в регуляции основной функции фибробластов – строительстве соединительной ткани,является ионизированный кальций (Ca2+) (Бозо И.
Я. с соавт., 2010; Chen J. B. с соавт., 2010).Нарушения Ca2+-гомеостаза фибробластовсопровождаются изменением жизнеспособностиклеток, процессов пролиферации, синтеза белка, активацией факторов транскрипции(Gryshchenko O. с соавт., 2016; Weisthal S. с соавт., 2014). Напротив, многие факторы роста ицитокины изменяют содержание Ca2+ в фибробластах (Shlyonsky V. с соавт., 2011). Некоторыеферменты способны трансформировать информацию, закодированную в частоте Са2+ колебаний(Kaneko Y. с соавт., 2014; Smedler E. с соавт., 2014). Это приводит к активации факторовтранскрипции с последующей регуляцией транскрипции генов (Hwang Y. P. с соавт., 2011;4Jimenez S.
A., 2013; Zamponi G. W. с соавт., 2015; Zamponi G. W., 2015). Важная роль Са2+гомеостаза в регуляции протеостаза, транскрипции генов и клеточных процессов, связанных сдифференцировкой,пролиферациейигибельюклеток,участвующихвфиброгенезе(Gryshchenko O. с соавт., 2016; Weisthal S. с соавт., 2014), указывают на то, что антагонистыкальция (блокаторы медленных кальциевых каналов - БМКК), которые тормозят или полностьюблокируют вход ионов кальция внутрь клеток по потенциалзависимым кальциевым каналам,могут быть инструментом воздействия на фибробласты и клетки их микроокружения приизбыточном образовании заместительной соединительной ткани. Однако использование БМККвклиническойпрактикеограничиваетсяихкардиогемодинамическимиэффектами,нивелирующими их антифиброгенное действие.В последние годы в зарубежной литературе появился ряд сообщений, прямо иликосвенно свидетельствующих о наличии у БМКК фармакологических эффектов, реализуемыхмодификациейформирующейсясоединительнойтканисподавлениемформированияатеросклеротического поражения (Ishii N.
с соавт., 2012; Hayashi T. с соавт., 2014; Liang S. J. ссоавт., 2016; Coca A. с соавт., 2013), снижением коллаген-продуцирующей функции легочныхфибробластов (Janssen L. J. с соавт., 2015), наличием антифиброгенного эффекта при фиброзепечени (Zhang Y. с соавт., 2016) и болезни Пейрони (Alizadeh M. с соавт., 2014; Dell’Atti L.,2015), при контрактуре Дюпюитрена (Malta M.
C. с соавт., 2013; Zidel P., 2012), уменьшениемобразования послеоперационных эпидуральных и внутрисуставных спаек (Li M. С соавт., 2016).Появились данные локального применения БМКК верапамила в клинике для лечениягипертрофических и келоидных рубцов (Boggio R. F. с соавт., 2014; Danielsen P. L., 2016) приинъекционном введении препарата в ткани рубца. Существенным недостатком методикисчитают выраженную болезненность процедуры.
Исследования новых свойств известных,зарекомендовавших себя в медицинской (кардиологической) практике БМКК, носят скорееконстатирующий характер, то есть документируют эффективность БМКК в предотвращениичрезмерного фиброгенеза, но при этом не содержат сколько-нибудь аргументированноготолкования механизмов их действия.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
