Диссертация (1151316), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Несмотря на различную природу причин, вызывающихметаботропныеподавлениеповреждения, главнымэнергетическогообмена.критерием дляПриэтомнихявляетсяизнаиболееоднараспространенных моделей повреждения клеток – гипоксия. Основныммеханизмомгибеликлетокпригипоксииявляетсянарушениеокислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ,снижению активности Са2+–АТФазы и повреждению мембран. В такихпроцессахважныммедиаторомнеобратимыхбиохимическихиморфологических изменений является феномен цитотоксического действия40"гипернормальных" концентраций кальция, которые вызывают т.н. кальций–индуцированную гибель клеток, вследствие чрезмерной активации протеаз ифосфолипаз, негативно влияющих на строение и функции мембран [162].
Входе токсического повреждения химическими веществами, водорастворимыесоединения могут связываться с молекулами или органеллами клеток ипроявлять цитотоксическое действие. В частности, ионы ртути способнысвязываться с сульфгидрильными группами клеточных мембран, вызываяповышение мембранной проницаемости и торможение АТФ–зависимоготранспорта [75].Приповрежденииклетоксвободнымирадикалами,происходитизменение структуры основных органических соединений – белков, липидови нуклеиновых кислот. В повреждениях такого рода главную роль играютсвободно–радикальноеперекисноеокислениелипидовмембран,окислительные превращения белков, повреждения ДНК, приводящие кнарушению строения мембран и органелл клеток, перекрестному связываниюаминокислот, главным образом, метионина, гистидина, цистеина, лизина,активации свободнорадикальных реакций тимина, что во многих случаяхзаканчиваетсягибельюклеток.Важнымдополнениемкреакциямперекисного окисления липидов мембран (особенно содержащих остаткиполиненасыщенных жирных кислот), а также изменениям белков инуклеиновых кислот, которые протекают под действием реактивныхсоединений кислорода, является способность радикала NO– индуцироватьапоптоз [163, 164].Наиболее чувствительна к окислительным повреждениям нервнаясистема организма.
Это обусловлено значительным содержанием в нервнойткани переходных металлов, способных ускорять образование реактивныхгидроксильных радикалов, высокой концентрацией полиненасыщенныхжирных кислот, интенсивным энергетическим обменом, высоким уровнемутилизации кислорода (примерно пятая часть от общего потребленияорганизма) и относительным дефицитом соединений антиоксидантной41защиты [165–167]. Именно поэтому, в условиях метаболических расстройствпри воздействии неблагоприятных факторов как физической, так ихимической природы, окислительный стресс является одним из наиболеераспространенных индукторов структурно–функциональных нарушенийнервных клеток (рис.
2.2).Индукция апоптозаГипоксияВоспалениеПоллютантыПовреждениесвободнымирадикаламиПовреждениеэнергетическогометаболизмаВлияние токсиновРис. 2.2 Механизмы поврежденийксенобиотиков и токсических загрязненийнервныхклетоквусловияхдействияИсследованные изменения клеток нервной ткани указывают насуществование общих механизмов клеточного и функционального ответанервной системы на действие повреждающих факторов различной природы.Как правило, в нормальных условиях клетки нервной ткани имеюткомплексную систему защиты от повышенной продукции свободныхрадикалов.В частности, фермент супероксиддисмутазакатализируетпревращение супероксид–аниона кислорода в менее реакционноспособноесоединение – пероксид водорода (Н2О2), который является субстратом длякаталазы и глутатионзависимой пероксидазы, катализирующих реакцииперекисного превращения в воду.
Однако в присутствии Fe2+ пероксидводорода может превращаться в гидроксил–радикал, а под влиянием42-фермента миелопероксидазы – в гипохлорит–анион (OCl ), что создаетсерьезную опасность [168].При рассмотрении влияния неблагоприятных факторов на структуру ифункции ЦНС, все большее количество научных работ подтверждаетведущуюрольглиальныхклетоквобеспечениистабильногофункционирования нейронов [169–171]. Известно, что по отношению кокислительным повреждениям глиоциты нервной ткани имеют болееактивные антиоксидантные системы, чем нейроны. Поэтому именно онирассматриваются в качестве главных протекторов, защищающих нейроны отнейротоксического воздействия свободных радикалов [36, 172].Глиальное окружение нервных клеток, в первую очередь астроциты,принимает активное участие в синтезе и инактивации нейромедиаторов,нейротрофических факторов, цитокинов и защищает нейроны от гибели.Пролиферация и миграция астроцитов является одним из возможныхмеханизмов, обеспечивающим функционирование нервной системы внеблагоприятных условиях.
При этом пластичность цитоскелета астроцитови его перестройки можно рассматривать как один из адаптивно–компенсаторныхмеханизмовфункционированияклеточногомикроокружения нейронов при повреждении ЦНС.Реакция астроцитов на действие различных повреждающих факторов –реактивный астроглиоз, характеризуется интенсивным фибриллогенезом иповышением экспрессии глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ).Этот белок является наиболее уникальным мономером промежуточныхфиламентов цитоскелета астроглии, так как часть его полипептидовнаходится в клетке в неполимеризованной водорастворимой форме [173].Повышение содержания ГФКБ и его деградированных продуктовявляетсяадекватнымответомастроцитовнаоксидативныйстресс.Возможно, протеолитическая деградация этого белка в условиях действияразличных по природе неблагоприятных факторов индуцируется активнымиформами кислорода, а повышение экспрессии ГФКБ может рассматриваться43в качестве маркера, определяющего глиальные повреждения.
Высокиезначениякоэффициентовкорреляциимеждуизменениямиэтогоастроглиального маркера и индуцированным перекисным окислениемлипидов в тканях мозга обусловливают тесную связь между молекулярнымиповреждениями и клеточным ответом, возникающим на воздействиенеблагоприятных факторов.Повреждения мембран и генетического аппарата клеток, происходящиепод действием свободных радикалов, как правило, сопровождаютсяизменениями нейрональной активности. На фоне возрастающей активностинейронов наблюдается значительное повышение концентрации свободногоСа2+ в цитозоле и ядерном матриксе астроцитов, которое приводит квысвобождению медиаторов глии, вызывающих ответную регуляциюактивности нейронов [174–176]. Ток Са2+ способствует миграции глиальныхклеток и формированию новых нейрональных контактов [177, 178].Патогенетические механизмы эффектов нарушения проницаемостимембраннейроновгипоксическимидлявнеклеточногоповреждениями.ВсеСа2+чащеобычнодлясвязываютпрогнозасстепенигипоксических повреждений мозга используют определение количестваизоформ еще одного белка астроглии – S100, связывающего кальций.
Этотнейроспецифичный белок также связывают с обеспечением функцийглиальных клеток, которые направлены на защиту нейронов от действияповреждающих факторов [179–182].Принимая во внимание то, что изменения содержания и полипептидногосоставабелкаглиальныхпромежуточныхфиламентоввусловияхвоздействия неблагоприятных факторов свидетельствуют о реактивномастроглиальном ответе и активном участии этих клеток в репаративныхпроцессах, определение уровня содержания ГФКБ может быть рассмотрено вкачестве показателя мозговых нарушений, индуцированных повышеннойгенерацией реактивных соединений кислорода, а уровень содержания белкаS100 (αβ + ββ) – как дополнительный диагностический и прогностический44маркер.
Изменения экспрессии нейроспецифичных белков – ГФКБ и S100 –могутуказыватьвоздействиемнаструктурныенеблагоприятныхмолекулярныефакторов,вповреждениячастностиподвсостояниивкачествемолекулярныхмаркеров,оксидативного стресса клеток.Использование2.1.3.1белковнервнойтканимаркеров нарушений метаболизма животныхПоискихарактеристикаадекватныхпозволяющих достоверно оценить степень комплексного воздействиязагрязнителей окружающей среды на экосистему, в современном мире имеетвысокуюактуальность.Вкачестветакихбиомаркеровнарушенийметаболизма можно рассматривать цитоскелетные белки нейроглии. Они неимеют видоспецифичности и обеспечивают морфологические особенностиотдельных клеточных типов.
Глиальные клетки обнаружены в нервной тканиразных биологических видов, в том числе рептилий, пресмыкающихся, птиц,млекопитающих [183–190].Впервые термин «нейроглия» в 1850 г. предложил известный патологРудольфВирхов,которыйпрезентовалглиюкакгруппуклетоксоединительной ткани, заполняющих межклеточное пространство в мозге.Термин «нейроглия» сохранился и в настоящее время, но применение новыхэлектрофизиологических, молекулярных и генетических методов изменилосовременные представления о разнообразии и свойствах глиальных клеток.
Внастоящее время астроциты рассматриваются как популяция клеток глии,окружающиенейроныикровеносныесосуды,имеющиесложнуюгетерогенную морфологию, содержащие промежуточные филаменты иобеспечивающие разнообразные процессы [191–201].Особенностиастроглиальногореактивногоответавомногомопределяются принадлежностью астроцитов к отдельным клеточным линиями степенью их дифференциации. Наиболее интенсивная перестройка имиграция астроцитов происходит в ранней постнатальной фазе развития, но45этот процесс может происходить в различных отделах мозга и на протяжениивсей жизни.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
