Диссертация (1145442), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Тогда как при наличии в альдегиде сильных электроноакцепторных групп образования бис-оснований Шиффа не наблюдалось, а побочными(или даже основными) продуктами были изомерные соответствующим 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанам амидины 8l и 8m, выделенные препаративно.57В конденсированных бициклических диазиридинах пирамидальная инверсия атомов азотав диазиридиновом фрагменте значительно затруднена или даже невозможна. По данным рентгеноструктурного анализа кристаллические 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны 3a,c (рис. 1),как и описанный в литературе 6-(4-хлорфенил)-1,5-диазабициклогексан [197], существуют ввиде экзо-изомеров, причем 6-членный гетероцикл имеет конформацию ванны, а бензольноекольцо располагается практически в биссекторной плоскости диазиридинового цикла.C4C11C3C2C5O1HC1CC5C102NH12C9C8C3N1C7C6C41C1C7C6N2N1C8C9C10Рис. 1.
Структура 6-арил-1,5-диазабициклогексанов 3a,c по данным РСА3.1.1.2 Несимметричные 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны [198,199]Ретросинтетический анализ синтеза несимметрично замещенных диазабициклогексанов,представлен на схеме 4. Ключевой стадией является получение соответствующих несимметрично замещенных 1,3-диаминопропанов.Схема 4RArORRRNH2 NH2HN NRRRRRHNArNHRRRNRRNRОписанные в литературе способы синтеза алифатических 1,3-диаминов имеют ряд существенных ограничений, особенно труднодоступны 1,3-диамины с разветвленным строением углеродной цепи.
Однако такие 1,3-диаминопропаны вполне доступны при каталитическом гидрогенолизе пиразолинов 9a-c, которые, в свою очередь, могут быть получены из α,β-непредельных альдегидов и кетонов 10a-c [200].Схема 5R1R1RNH2NH2·H2OO110a-c60-90%R1HN NR1R1H2, Ni-Raney9a-c42-53%RNH2 NH2R1R14a-cR = H, R = Me (a), Ph (b); R = R = Me (c).Пиразолины 9a-c были получены с выходами 60-90%, а диамины 4a-c – с выходами 4253% (схема 5).Конденсация полученных таким образом 1,3-диаминов 4a-c с ароматическими альдегидами и последующее окисление реакционных смесей, содержащих соответствующие гексагидропиримидины, приводили к сложным смесям продуктов, из которых 2- и 4-замещенные 1,5-58диазабициклогексаны 11a-f были выделены с выходами 10-30% (схема 6). В отличие от симметричных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, для которых основными побочными продуктами были бис-основания Шиффа, образующиеся на стадии получения гексагидропиримидинов, в случае несимметричных соединений основными побочными продуктами являлисьамидины 12a-e, получающиеся при окислении гексагидропиримидинов, один из которых былвыделен препаративно (12c, выход 48%).
По-видимому, введение заместителей во второе/четвертое положение гексагидропиримидинов создает заметные пространственные трудности для окислительной циклизации указанных соединений в бициклические диазиридины 12a-e.Отметим также, что соответствующие симметричные аналоги, например, 6-(4-метоксифенил)3a и 6-(4-бромфенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны 3e были получены с существенно болеевысокими выходами (см. раздел 3.1.1.1).Схема 6R2R2R2CHONaOClMeOH++R1NH2 NH2R+R2R2R1HNR24a-cR1NHRR1NR1NNRR111a-fR1NRR113a-eHNR1NRR112a-e12c (48%)11-13, R = Me, R1 = H, R2 = Br (a) (25%), R = Me, R1 = H, R2 = MeO (b) (14%), R = Ph, R1 = H, R2 = Br (c)(15-16%), R = R1 = Me, R2 = Br (d) (14-30%), R = R1 = Me, R2 = MeO (e) (11%), R = Ph, R1 = R2 = H (f)(10%)Как указывалось выше, 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны существуют виде 6-экзоизомеров за счет затрудненной инверсии диазиридинового кольца.
При введении в триметиленовый мостик асимметрического центра с метильной группой появляется возможность существования бициклических диазиридинов 11a,b в виде 2-экзо-метил-6-экзо-арил- и/или 2-эндометил-6-экзо-арил-изомеров.Для уточнения пространственного строения несимметричных диазабициклогексанов 11a-eбыли получены 2D ЯМР 1Н (NOESY) спектры соединений 11b,e, анализ которых показал, чтооба соединения существуют исключительно в виде экзо,экзо-изомеров, причем в конформацииванны, на что указывает взаимодействие между протоном метиленовой группы, имеющимсдвиг 2.06 (11b) или 2.04 м.д.
(11e), и метиновым протоном диазиридинового кольца при 3.10(11b) или 3.16 м.д. (11e). На рис. 2 показаны основные сигналы и пространственные взаимодействия, кросс-пики которых (т.е. ядерные эффекты Оверхаузера – ЯЭО) наблюдаются в указанных спектрах.597.313.102.063.54 H1.62 HHHOCH33.162.04H1.39NNHH3.81Me3.251.61MeHMe1.491.267.31OCH3HNNHMe 3.841.42Рис. 2. Схема основных ЯЭО соединений 11b и 11e.3.1.1.3. Подходы к синтезу других бициклических диазиридиновВ качестве возможных источников получения N,N'-циклических азометиниминов мы рассматривали альтернативные бициклические диазиридины – 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны А иБ, в которых триметиленовый мостик содержит конденсированные бензольные ядра (схема 7).Схема 7NNNNБАДля получения соединений типа А мы использовали схему, аналогичную описанной вышедля симметричных и несимметричных 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов.
Соответствующий «1,3-диаминопропан» – о-аминобензиламин 14 – был получен при каталитическом гидрогенолизе индазола 15, к свою очередь, полученного по известной методике [201](схема 8):Схема 8MeNH2Ac2O80%MeNaNO2, HClNHAc67%NNH15NH2H2,Ni-RaneyNH236%14Однако конденсация о-аминобензиламина 14 с бензальдегидом или анисовым альдегидоми последующее окисление реакционной смеси водным раствором гипохлорита натрия без выделения промежуточных циклических диаминов 16a,b не привела к желаемым 1-арил-7H[1,2]диазирино[1,2-a]индазолам 17, вместо которых были выделены кристаллические продукты,которые по данным спектроскопии ЯМР 1Н отвечали амидинам) 18a,b, находящихся в таутомерном равновесии с формами 18a',b' (схема 9).
Попытки получения диазиридинов типа 17 путем окисления выделенного в индивидуальном виде тетрагидропиримидина 16b в различныхусловиях также оказались безуспешными – амидин 18b был единственным продуктом реакции.Таким образом, окисление циклического 1,3-диамина, имеющего различные по характеруаминогруппы (ароматическую и алифатическую), по крайней мере, в изученных нами условиях,60приводит к исключительному образованию замещенных амидинов, а не производных бензодиазабициклогексана типа 17.Схема 9NNHNArCHOArNaOClXNH2Ar17NHNH216Ar = Ph (a),4-MeOC6H4 (b)NHN18a,bArNNHAr18a',b'Аналогичным образом, безуспешными оказались попытки получить бициклические диазиридины типа 20, исходя из коммерчески доступного 1,8-диаминонафталина 19.
Единственным продуктом во всех случаях был бензо[cd]индазол 21 (схема 10).Схема 10ArNNArCHONaOClXNH2 NH220N N19213.1.1.4. Симметричные 7-арил-1,6-диазабицикло[4.1.0]гептаныДругим предшественником нестабильных N,N'-циклических азометиниминов являютсяпроизводные 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептана. Синтез соединений 22a-c осуществлялся по методу, предложенному в работе [202], т.к.
обычным путем – исходя из 1,4-диаминобутана вместо1,3-диаминопропана – уже на стадии получения 1,3-диазепана 23 получались исключительнобис-основания Шиффа 24 (схема 11). Однако даже по этой схеме нам не удалось получить соответствующий бициклический диазиридин при использовании пара-анисового альдегида. Вэтом случае продуктом реакции, как и выше, было только соответствующее основание Шиффа24.61Схема 11ArHNNHX23ArCHONH2 t-BuOClH2NH2NHNArClArCHONNArArN22a-cN24Ar = 4-CH3C6H4 (a), Ph (b), 4-BrC6H4 (c)3.1.2. Получение предшественников нестабильных C,N-циклических азометиниминов3.1.2.1 Получение 1,3,4,8b-тетрагидро[1,2]диазирино[3,1-a]изохинолиновДругой тип диазиридинов, конденсированных с циклической системой, и процессы раскрытия связи C–N в диазиридиновом цикле которых с образованием нестабильных C,N-циклических азометиниминов были нами изучены, представляли диазиридины с фрагментом1,3,4,8b-тетрагидро[1,2]диазирино[3,1-a]изохинолина.
Эти бициклические диазиридины, в отличие от 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, имеющих цис-конфигурацию заместителей при атомах азота диазиридинового фрагмента, имеют транс-конфигурацию, являясь при этом «топологическим эквивалентом» 6-фенил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана:HNцис-NNC10H12N2NHMeтранс-Ключевой стадией синтеза этих соединений 25a,b и 26 является получение соответствующих 3,4-дигидроизохинолинов. Незамещенный 3,4-дигидроизохинолин 27a был впервыесинтезирован по схеме 12, предложенной Шмитцем, в 1958 году [203].
По этой схеме, исходя изфенилэтилового спирта 28, мы получили 3,4-дигидроизохинолин 27a с общим выходом 39-54%.Промежуточный альдегид 29 был использован для альтернативного способа синтеза замещенных предшественников C,N-циклических азометиниминов.62Схема 12OHCH2OHClOHClCl28BrNH3·H2ONO75-80%Br2, hHBrO60-72%27aO86-94%Br29Известно, что наиболее распространенным методом получения 3,4-дигидроизохинолиновявляется реакция Бишлера-Напиральского [204], заключающаяся в циклизации N-(β-этилфенил)амидов в присутствии фосфорилхлорида, пятиокиси фосфора или ПФК. ПромежуточныеN-(1,1-диметил-2-фенилэтил)амиды в литературе могут быть получены по реакции Риттера[205] из соответствующих третичных спиртов и нитрилов. Но для получения 3,3-диметил-3,4дигидроизохинолинов более удобным оказался метод, предложенный В.С. Шкляевым и др.[206,207], представляющий собой комбинацию обеих вышеприведенных реакций. Этот методпозволял перейти непосредственно от исходного спирта 30 к требуемым 3,3-диметил-3,4дигидроизохинолинам, минуя стадию получения/выделения амида.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
