Автореферат (1139686)
Текст из файла
Нa прaвaх рукoпиcиМахова Анна АлександровнаРЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ МЕТАБОЛИЗМАЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СИСТЕМЫ ЦИТОХРОМА Р450 3А4ВИТАМИНАМИ И ВИТАМИНОПОДОБНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ14.03.06 – Фармакология, клиничecкaя фaрмaкoлoгия (мeдицинcкиe нaуки)Авторефератдиссертации нa coиcкaниe учeнoй cтeпeнидоктора мeдицинcких нaукМocквa – 2018Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинскийуниверситетимениИ.
М. СеченоваМинздраваРоссии(Сеченовский Университет)Научный консультант:доктор медицинских наук, профессорШих Евгения ВалерьевнаНаучный консультант:доктор биологических наук, профессорШумянцева Виктория ВасильевнаОфициальные оппоненты:Якушева Елена Николаевна, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО«РязанскийгосударственныймедицинскийуниверситетимениакадемикаИ. П. Павлова» Минздрава России, кафедра фармакологии с курсом фармацииФДПО, заведующая кафедрой.Жердев Владимир Павлович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ«НИИфармакологииим. В. В. Закусова»,лабораторияфармакокинетики,заведующий лабораторией.Батищева Галина Александровна, доктор медицинских наук, профессорФГБОУВО«Воронежскийгосударственныймедицинскийуниверситетим. Н.
Н. Бурденко» Минздрава России, кафедра клинической фармакологии,заведующая кафедрой.Ведущая организация: ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академиянепрерывного профессионального образования» Минздрава России.Защитасостоится«___»_______2018 годав____ч.назаседаниидиссертационного совета Д.208.040.13 при ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И. М. Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г. Москва, улицаТрубецкая д. 8, стр.
2.Диссертация доступна для ознакомления в ЦНМБ ФГАОУ ВО ПервыйМосковский государственный медицинский университет им. И. М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, Москва,Зубовский бульвар, 37/1 и на сайте https://sechenov.ru/.Автореферат разослан «____» ________________2018 годаУченый секретарь диссертационного советад.м.н., профессорДроздов Владимир НиколаевичАктуальность темыВ настоящее время активно развивается персонализированная медицина,основойкоторойявляетсяповышениеэффективностиибезопасностилекарственной терапии за счет ее индивидуализации, в том числе и путем учетатонких механизмов биотрансформации лекарственных препаратов [Matsui S. идр., 2013, Whirl-Carrillo M.
и др., 2012]. Становится важен не только поиск новыхпрепаратов, но и более детальное изучение метаболизма и взаимодействий ужесуществующих лекарственных средств, а также исследование индукторов иингибиторов биотрансформации лекарственных веществ с целью повышениябезопасности и эффективности фармакотерапии [Шумянцева В. В. и др., 2014,Кукес В. Г. и др., 2017]. Витамины и витаминоподобные вещества являютсянизкомолекулярнымиорганическимисоединениями,которыежизненнонеобходимы для поддержания физиологических функций организма человека[Сычев Д. А.
и др., 2010, Кукес В. Г. и др., 2010, Сычев Д. А. и др., 2013].Витамины и витаминоподобные вещества способны влиять на активностьизоферментов цитохрома, метаболизирующих лекарственные средства, что можетприводить к изменениям в межлекарственных взаимодействиях и к изменениюфармакологического ответа на лекарственную терапию [Шумянцева В.
В. и др.,2013, 2014, Воронина Н. В. и др., 2007]. Врачи различных специальностей частоназначают витамины и витаминоподобные вещества как в качестве монотерапии,так и в составе комплексной терапии в дополнение к основному лечению. Приэтом,какправило,взаимодействияинеучитываютсяизменениевозможныебиотрансформациимежлекарственныепрепаратовизгруппыэтиопатогенетической терапии [Бондарева И. Б. и др., 2004, Сизова Ж.
М., 2015].Таккакмногиевитаминно-минеральныекомплексычастоимеютрегистрационный статус биологически активных добавок или относятся кбезрецептурным лекарственным препаратам, пациенты нередко используют ихбез назначения врача. Наиболее широко применяются в клинической практикевитамины группы В и витамины-антиоксиданты, а также коэнзим Q, таурин, Lкарнитин и липоевая кислота [Ших Е. В., 2014]. Изофермент цитохрома Р450 3А43(CYP 3А4) метаболизирует более 70 процентов ксенобиотиков и являетсянаиболее функционально значимым среди цитохромов Р450 [Кукес В.
Г. и др.,2017]. Модуляция активности ферментов биотрансформации цитохрома Р450 припроведении комплексной фармакотерапии у пациентов с коморбидной патологиейявляетсяперспективнымбезопасностинаправлением[Пентюк А. А.,представляетпоиск1990,повышенияPorter T. D.,веществ-индукторовэффективностиОсобый2004].системыиинтересбиотрансформациилекарственных соединений для восстановления активности цитохрома Р450,сниженнойвврожденнойрезультатевоздействиянедостаточностипрепарата-ингибитораактивностицитохромаР450и/илииз-завследствиегенетических полиморфизмов [Ших Е.
В., 2013; Сычев Д. А. и др., 2017].Ингибирование функции CYP 3А4 также может происходить и вследствиегенерации активных форм кислорода (АФК), которые образуются в результатеразобщения основного каталитического цикла цитохрома Р450 при его работе[Шумянцева В. В. и др., 2015]. В ряде исследований показано, что совместноеназначение витаминов группы В с нестероидными противовоспалительнымисредствами позволяет снизить суточную дозу последних без уменьшениявыраженностианальгетическогоэффекта.Этосвязанососнижениеминтенсивности метаболизма диклофенака и повышением его концентрации вплазме крови за счѐт замедления биотрансформации препарата [Шумянцева В. В.и др., 2011]. На сегодняшний день влияние широко используемых в клиническойпрактике в составе комплексной терапии витаминов и витаминоподобныхвеществ на активность главной системы биотрансформации лекарств —цитохром Р450-монооксигеназной системы — изучено недостаточно.
Одной изпричин этого является отсутствие доступных экспериментальных методовисследования активности изоферментов цитохрома [Шумянцева В. В. и др., 2009].Разработка экспериментальной методики и изучение с ее помощью влияниявитаминов и витаминоподобных веществ на активность рекомбинантныхCYP 3А4, а также экстраполяция результатов исследования в клинику являетсяактуальным направлением для проведения исследований.4Степень разработанности темы исследованияВ 1990-х гг. группой исследователей во главе с Пентюком А.
А.[Пентюк А. А., 1990] был проведен ряд экспериментов на мелких животных сизучением влияния производных тиамина и рибофлавина на активностьферментовметаболизмаксенобиотиковифармакологическийэффектанальгетиков. Эти исследования положили начало изучению рациональногоиспользования витаминных препаратов в качестве средств целенаправленнойкоррекции фармакологического эффекта анальгетиков. В настоящий моментданными фармакокинетических исследований подтверждено, что комплексноенaзнaчeниe витaминoв гpyппы В c нecтepoидными пpoтивoвocпaлитeльнымиcpeдcтвaми приводит к cнижeнию интeнcивнocти мeтaбoлизмa диклoфeнaкa и кпoвышeнию eгo кoнцeнтpaции в плaзмe кpoви в cвязи c зaмeдлeниeмбиoтpaнcфopмaции [Ших Е.
В., 2011].Цель исследования: оптимизировать фармакотерапию витаминами ивитаминоподобнымивеществаминаосновевозможногоpeгyлиpoвaнияaктивнocти изoфepмeнтa системы CYP 3А4 указанными соединениями.Задачи исследования:1.Модифицироватьэлектрохимическуюметодикуэлектроанализакаталитической активности рекомбинантного CYP 3А4 для проведения анализалекарственной интерференции по электрохимическим параметрам.2.Изучить в эксперименте с применением методики электроанализавлияние витаминов-антиоксидантов А, С, Е на каталитическую активностьрекомбинантного CYP 3А4.3.Изучить в эксперименте с применением методики электроанализавлияние витаминов группы В (В1, В2, В6) на каталитическую активностьрекомбинантного CYP 3А4.4.Изучить в эксперименте с применением методики электроанализавлияние веществ природного происхождения — коэнзима Q, таурина, L-5карнитина, липоевой кислоты — на каталитическую активность рекомбинантногоCYP 3А4.5.Изучить в эксперименте с применением методики электроанализавозможностьнивелированиявитаминами-антиоксидантамиивитаминоподобными веществами действия ингибиторов CYP 3А4 итраконазола иэритромицина на CYP 3А4.6.Изучить влияние таурина и L-карнитина на активность изоферментаCYP 3А4 с помощью теста определения соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче у добровольцев.7.Изучить влияние таурина и L-карнитина на активность изоферментаCYP 3А4 с помощью теста определения соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче у пациентов в гипертрофическим онихомикозом ногтей на фонетерапии итраконазолом.8.Изучить влияние диклофенака на активность изофермента CYP 3А4 спомощью теста определения соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол в мочеу пациентов с посттравматическим болевым синдромом.9.На основе результатов, полученных при применении методикиэлектроанализа, разработать классификацию витаминов по виду воздействия накаталитическую активность рекомбинантного CYP 3А4.Научная новизнаВпервые для оценки влияния лекарственных препаратов на активностьизоферментовцитохромаР450примененамодифицированнаяметодикаэлектроанализа каталитической активности рекомбинантного CYP 3А4.Впервые с применением электроанализа доказано влияние витаминовантиоксидантов (витамина А, витамина С, витамина Е) и витаминоподобныхвеществ природного происхождения (таурина, L-карнитина, коэнзима Q) наэлектрокаталитическую активность рекомбинантного CYP 3А4.Установлено,чтотиамин,рибофлавин,пиридоксин,витамины-антиоксиданты (витамин А, витамин Е, витамин С), а также витаминоподобныевещества таурин и коэнзим Q могут применяться с целью фармакологической6регуляции активности CYP 3А4.
Впервые в электрохимическом экспериментеопределена субстратная принадлежность витамина Е.Впервыевэкспериментепродемонстрированаспособностьтауринанивелировать ингибирующее действие итраконазола по отношению к CYP 3А4 засчетвосстановлениякаталитическойэлектрохимическом исследованииактивностиCYP 3А4.Впервыевдоказана способность таурина снижатьингибирующее действие эритромицина на изофермент CYP 3А4.Впервые у здоровых добровольцев доказано влияние таурина и L-карнитинана активность изофермента CYP 3А4 с помощью неинвазивного метода,заключающегося в оценке соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче.Впервые в эксперименте и в клинике установлен механизм повышениябезопасностиактивноститерапииCYP 3А4итраконазоломприпутѐмодновременномуменьшенияназначениисингибированиятаурином,чтоподтверждено определением соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче.Впервые разработана классификация витаминов и витаминоподобныхвеществ по виду воздействия на каталитическую активность рекомбинантногоCYP 3А4.Даннаяклассификацияпозволяетпрогнозироватьвозможныемежлекарственные взаимодействия между витаминами, витаминоподобнымивеществамииэтиопатогенетическимипрепаратами,метаболизмкоторыхпротекает при участии изофермента CYP 3А4, при применении в составестандартной комплексной терапии.Теоретическая и практическая значимостьРазработана неинвазивная многокомпонентная методика in electrode дляскрининговой оценки влияния лекарственных препаратов на активностьизоферментовцитохрома Р450.Использованиеметодикипозволяетпрогнозировать межлекарственные взаимодействия.Доказанная в электрохимическом эксперименте способность тауринаснижать ингибирующее действие итраконазола по отношению к CYP 3А4подтверждена в исследовании in vivo у пациентов с гипертрофическимонихомикозом ногтей, получающих терапию итраконазолом, с помощью7неинвазивного метода определения соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол вмоче.Наоснованиипроведенногоисследованиявнесеныизменениявинструкцию по применению препарата Дибикор: раздел «Показания» дополненразрешением к использованию в качестве гепатопротектора при лекарственныхпораженияхпечени,вызываемыхпротивогрибковымипрепаратами.Вэлектрохимическом эксперименте доказано, что таурин способен снижатьингибирующее действие эритромицина по отношению к CYP 3А4 за счетвосстановления его электрокаталитических свойств.Проведенныеисследованияпоказали,чтовсвязисналичиемингибирующего действия у витаминов группы В (В1, В2 и В6) в концентрации333 мкМ и аскорбиновой кислоты в концентрации 2,8 мM на изоферментCYP 3А4, их применение в составе комплексной терапии может увеличивать рискотносительнойпередозировкиприменяемыходновременнолекарственныхпрепаратов, метаболизирующихся этим изоферментом.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
