Автореферат (1139686), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Влияниe пpиeмa итpaкoнaзoлa нa aктивнocть CYP 3A438-30% изменения cooтнoшeния 6βгидpoкcикopтизoл/кopтизoл0Перспективным направлением в повышении безопасности длительногоприменения азолов, которые являются одновременно и субстратами, иингибиторами CYP 3А4, является их комбинация с индукторами CYP 3А4,механизм действия которых обусловлен, в том числе, и антиоксидантнымэффектом. Увеличение продолжительности терапии итраконазолом и другимипротивогрибковымипрепаратами,метаболизирующимисячерезCYP 3А4,позволит повысить еѐ эффективность.Влияниe пpиeмa индyктopa тaypинa oднoвpeмeннo c итpaкoнaзoлoм нaaктивнocть CYP 3A4 пo peзyльтaтaм нeинвaзивнoгo мeтoдa по RobertsВ cpeднeм пo гpyппe пaциeнтoв c oниxoмикoзoм, кoтopым oднoвpeмeннo cитpaкoнaзoлoм был нaзнaчeн тaypин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, cooтнoшeниe 6βгидpoкcикopтизoл/ кopтизoл в yтpeннeй пopции мoчи дo нaчaлa тepaпииcocтaвилo 2,59±0,12 (Тaбл.
10). Пocлe пpoвeдeния пepвoгo тypa тepaпии нeвыявлeнo знaчимoгo измeнeния cooтнoшeния 6β-гидpoкcикopтизoл/ кopтизoл вyтpeннeй пopции мoчи (2,54±0,2). Тaкжe нe выявлeнo знaчимoгo измeнeнияcooтнoшeния 6β-гидpoкcикopтизoл/кopтизoл в yтpeннeй пopции мoчи и пocлeвтopoгo(2,65±0,2),тpeтьeгo(2,67±0,22)ичeтвepтoгo(2,65±0,3)тypoв3302,52021001,51-100,5-200ИсходТур 1Концентрация кортизолаТур 2Тур 3Тур 4-30% изменения cooтнoшeния 6βгидpoкcикopтизoл/кopтизoлcooтнoшeние 6βгидpoкcикopтизoл/кopтизoлпpoвeдeннoй тepaпии (Рис. 10).Изменение концентрации кортизола, %Pиcунок 10. Влияниe пpиeмa таурина совместно с итpaкoнaзoлом нaaктивнocть CYP 3A439Пoлyчeнныepeзyльтaтыэкcпepимeнтaльнымиcoглacyютcядaннымиoccпocoбнocтинaшимитaypинacoбcтвeнныминивeлиpoвaтьингибиpyющee дeйcтвиe итpакoнaзoлa нa aктивнocть CYP 3А4.Нa Pиc. 11 пpeдcтaвлeн итoгoвый гpaфик пo влиянию иccлeдyeмыx нaмивeщecтв нa активность CYP 3А4 нa ocнoвe измeнeния cooтнoшeния 6βгидpoкcикopтизoл/кopтизoл в моче пpи пpиeмe итpaкoнaзoлa, тaypинa, a тaкжeпpи oднoвpeмeннoм пpиeмe тaypинa coвмecтнo c итpaкoнaзoлoм.% изменения cooтнoшeния 6βгидpoкcикopтизoл/кopтизoл3020100ИсходТур 1Тур 2Тур 3Тур 4-10-20-30Прием итраконазолаПрием тауринаОдновременный прием итраконазола и тауринаPиcунок 11.
Динамика изменeния cooтнoшeния 6β-гидpoкcикopтизoл/кopтизoл (в дельта %) пpи пpиeмe итpaкoнaзoлa, тaypинa, a тaкжe пpиoднoвpeмeннoм пpиeмe тaypинa и итpaкoнaзoлаТакимобразом,итраконазолприназначенииввидетуровпротивогрибковой терапии ингибировал активность изофермента CYP 3А4 истатистически значимо снижал соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол оттура к туру на протяжении всего периода наблюдения.
Таурин при применении вдозе 500 мг/сут 2 раза в сутки в течение каждого тура терапии достоверноувеличивал величину соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол, подтверждаятемсамымсвоюиндуцирующуюспособность.Прикомбинированномприменении ингибитора CYP 3А4 итраконазола с индуктором CYP 3А4 тауриномвеличина соотношения 6β-гидроксикортизол/кортизол — а, следовательно, иактивность CYP 3А4 — на протяжении четырех туров противогрибковой терапии40не менялась. Последнее объясняется тем, что итраконазол, являясь одновременнои субстратом, и ингибитором CYP 3А4, ингибирует собственный метаболизм.Следовательно, одновременное назначение индуктора CYP 3А4 представляетсобой современный путь повышения безопасности терапии итраконазолом, атакже позволяет увеличить продолжительность лечения и тем самым повыситьего эффективность у пациентов с тяжелыми формами микозов.Классификация витаминов и витаминоподобных веществ в зависимости отих влияния на электрокаталитическую активность CYP 3А4Результатыпроведенныхэкспериментальныхисследованийпродемонстрировали способность витаминов и витаминоподобных веществвыступать в качестве средств регуляции скорости биотрансформации ивыраженности фармакологического эффекта лекарственных веществ путемизменения активности системы цитохромов Р450, в частности изоформы 3A4.
НаРис. 12 представлена классификация витаминов и витаминоподобных веществ взависимости от их влияния на электрокаталитическую активность CYP 3А4.Таурин, коэнзим Q10, витамин С в низких концентрациях, витамин А,витамин Е могут быть использованы в качестве средств коррекции приобретенной(вследствие назначения ингибитора, например итраконазола) или врожденнойнедостаточности цитохрома Р450. Витамины группы В (тиамин, рибофлавин ипиридоксин), витамин С в высоких концентрациях являются ингибиторамикаталитической активности цитохрома Р450 3А4. К нейтральным веществам, невлиющим на каталитическую активность CYP 3А4, относится L-карнитин илипоевая кислота (см.
Рис. 12).Проведенное экспериментальное электрохимическое изучение in electrode иизучение в клинике in vivo влияния витаминов и витаминоподобных веществ наактивность изофермента CYP 3А4 имеет практическое значение при проведениикомбинированнойфармакотерапии.Применениенаправленнойрегуляциикаталитического цикла цитохрома Р450 может приводить как к снижениюскоростиметаболизмалекарственных41препаратов,такикактивацииферментативного гидроксилирования субстратов, что может быть использованодля повышения и эффективности фармакотерапии, и еѐ безопасности.витамины группы В: тиамин,рибофлавин, пиридоксинИнгибиторывитамин С в высокихконцентрацияхCYP 3А4Индукторывитамины-антиоксиданты:витамин А, витамин Е,витамин С в низкихконцентрацияхвитаминоподобные вещества:таурин, коэнзим QНейтральныевитаминоподобныевеществаL-карнитин,липоевая кислотаРисунок 12.Классификацияизученныхвэлектрохимическомэксперименте витаминов и витаминоподобных веществ с точки зрениявлияния на электрокаталитическую активность CYP 3А4Выводы1.Ингибирующее действие на электрокаталитическое восстановлениеCYP 3А4 в электрохимическом эксперименте оказывают тиамин, рибофлавин,пиридоксин и витамин С в высоких концентрациях (2,8 мM в пробе).2.Индуцирующее действие на электрокаталитическое восстановлениеCYP 3А4 в электрохимическом эксперименте оказывают витамин А, витамин Е,витамин С в низких концентрациях (0,28 мМ в пробе), таурин, коэнзим Q.3.L-карнитин в электрохимическом эксперименте не оказываетдостоверного влияния на электрокаталитическую активность CYP 3А4.4.Тиамин, рибофлавин, пиридоксин, витамины А и Е, витамин С,коэнзим Q, таурин не являются субстратами CYP 3А4.
В электрохимическомэкспериментеподтвержденасубстратнаяотношению к CYP 3А4.42принадлежностьвитамина ЕпоВ электрохимическом эксперименте тиамин и5.рибофлавин вконцентрации 0,3–1,7 мМ полностью ингибируют каталитические свойстваCYP 3А4.Пиридоксинвтойжеконцентрациичастичноингибируеткаталитические свойства CYP 3А4.Витамин А и витамин Е в диапазоне концентраций 10–100 мкМ6.проявляютконцентрационно-зависимоеположительноевлияниенаэлектрокаталитическое восстановление CYP 3А4.7.Витамин Е в концентрации 1 мМ более эффективно, чем витамин А,стимулирует электрокаталитическое восстановление CYP 3А4.8.В электрохимическом эксперименте одновременное добавление китраконазолу таурина или аскорбиновой кислоты (в концентрации 0,28 мМ впробе)снижаетингибированиеитраконазоломэлектрокаталитическоговосстановления CYP 3А4.9.В электрохимическом эксперименте одновременное добавление наэлектрод к эритромицину препарата Кудесан (коэнзим Q10 и витамин Е) иливитамина С (в концентрации 0,28 мМ в пробе) снижает ингибированиеэритромицином электрокаталитического восстановления CYP 3А4.10.По данным неинвазивной методики по определению активностиCYP 3А4, таурин снижает ингибирующий эффект итраконазола на CYP 3А4.Практические рекомендации1.Тиамин,рибофлавин,пиридоксин,витамины-антиоксиданты(витамин А, витамин С), а также витаминоподобные вещества таурин икоэнзим Q, могут быть использованы с целью фармакологической регуляцииактивности CYP 3А4.2.Витамин Е не может быть использован в составе комбинированнойтерапии с целью модуляции активности CYP 3А4, так как является егосубстратом.3.В связи с наличием ингибирующего действия у витаминов группы В(В1, В2, В6) и аскорбиновой кислоты в больших дозах при их назначении в составекомплексной терапии возможно изменение фармакологического действия43лекарственных средств, метаболизирующихся цитохромом Р450, что повышаетриск их относительной передозировки.4.Всвязисналичиеминдуцирующегодействиякоэнзима Q,витамина Е, витамина А, таурина и низких доз витамина С при назначении всоставе комплексной терапии, возможно изменение фармакологического действиялекарственных средств, метаболизирующихся цитохромом Р450, что можетпривести к снижению их фармакологического эффекта.5.При назначении витамина Е в составе комплексной терапии следуетучитывать, что он может вступить в конкурентное взаимодействие с другимилекарственными средствами, являющимися субстратами CYP 3А4, что можетпривести к изменению фармакологического эффекта.6.С точки зрения межлекарственных взаимодействий более безопасныпрепараты, не влияющие на активность CYP 3А4, такие как L-карнитин илипоевая кислота.7.Одновременное применение итраконазола с таурином может снизитьингибирование CYP 3А4 итраконазолом, что может повысить эффективность ибезопасностьлеченияитраконазоломипрепаратами, метаболизирующимися CYP 3А4.44другимипротивогрибковымиСписок работ, опубликованных по теме диссертации1.А.
А. Махова, В. В. Шумянцева, Е. В. Ших, Т. В. Булко, В. Г. Кукес,О. С. Сизова, Г. В. Раменская, А. И. Арчаков. Влияние витаминов группы В намонооксигеназнуюактивностьцитохромаР4503А4:электроанализкаталитических свойств // Биомедицина. – 2010. – Т. 1. – №3. – С. 99–100.2.А. А. Махова.Изучениефармакокинетическихособенностейвзаимодействия диклофенака и нагрузочных доз витаминов группы В //Биомедицина. – 2010. – Т. 1. – №3. – С. 97–98.3.А. A.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
