Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 357
Текст из файла (страница 357)
Клетка либо вырабатывает, либо активирует их в ответ на сигнал к апоп тазу, и считается, что они способствуют апоптозу в основном за счет ингибирования антиапоптотических Вс!2 белков. Их ВНЗ.домен связывается с длинным гидрофоб ным желобом антиапоптотических Вс!2 белков, негпрализуя их активность. По недостаточно изученному механизму это связывание и ингибирование позволяет Вах и Вак агрегировать на поверхности митохондрии, что вызывает апоптоз (рис. 18.
11 ). Некоторые из ВН3 ап!у белков могут связываться непосредственно г Вах и ВаК способствуя активации и агрегации этих ВН123 гг)юапоптотических белков на поверхности митохондрий, тем самым облегчая выход межмембранных белков. ВгтЗ оп1у белки являются принципиальным соединительным звеном между сигналами к апоптгхзу и активацией апоптоза изнутри клетки, причем различные стимулы активируют различные ВН3-оп1у-белкгс Когда какая либо клетка пере- ) 726 Часть 1К(ЗН)(т(аенняя орраниаацяя кЛЕтни а) ВНУТРЕННИЙ ПУТЬ АПОПТОЗА НЕ АКТИВИРОВАН а«тивный антиапоптотический Вс12-белок неактивный ВН123-белок цитохром с другие белки вмежмембранном пространстве б) Актибдция Внутреннепз пути Апоптозд вышедшие в цитоппазму межмембранные белки инактивированный антивпоптотический Вс12-белок ированные ные 3-белки активиро ВНЗ-о 1у.бе цитохром с Рис.
18.11. Регуляция внутреннего пути апоптоза проапоптотическими ВНЗ-оп1у. и антиапоптотическими Вс12-белками. а) В отсутси не апоптотического стимула антиапоптотические Вс12-белки связываются с ВН123-белками на внешней мембране митохондрии (а также в цитоплазме; на рисунке не отображено) и ингибируют их. 6) При поступлении сигнала к апоптозу ВНЗ-оп(у-белки а«тивируются и связываются с антиапоптотическими Вс12-белками, блокируя их способность ингибировать ВН123-белки, которые теперь становятся антивными и агрегируют на внешней митохондриальной мембране, способствуя выходу белков из межмембранного пространства в цитоплазму.
Некоторые активированные ВНЗ-оп1у-белки могут стимулировать высвобождение митохондриальных белков, напрямую связываясь с ВН123-белками и активируя их. Антиапоптотические Вс(2-белки связаны с поверхностью митохондрии (не показано). Глава ! 8. Апоптоз 1727 стает получать достаточное количество виеклеточиых сигналов выживания, внутри- клеточный сигнальный путь, в котором участвует МАР-кииаза ЗХК, активирует транскрипцию гена, кодирующего ВНЗ-оп1у-белок Впп, который затем запускает внутренний путь апоптоза. Аналогично в ответ иа неисправимое повреждение ДНК накапливается белок-супрессор опухоли р53 (см.
главы !7 и 20), активирующий транскрипцию генов, которые кодируют ВНЗ-оп1у-белки Рита и Моха; эти ВНЗ-оп1у-белки вслед за тем запускают апоптоз изнутри клетки, тем самым уничтожая потенциально опасную клетку, которая иначе могла бы стать раковой. Как упомянуто выше, в некоторых клетках внешний путь требует запуска внутреннего пути для усиления каспазиого сигнала и убийства клетки. ВНЗ-оп1у-белок Ви1 связывает два этих пути. Когда рецепторы смерти активируют внешний путь в этих клетках, ииициаториая каспаза, каспаза-8, разрезает ВЫ, образуя деформированную форму белка ВЫ, называемую 1ВЫ (от англ. !гипса(е~1 — искаженный— прим. пер.). (ВЫ перемещается к поверхности митохондрий, где иигибирует антиапоптотические Вс12-белки и запускает агрегацию проапоптотических ВН123-белков, способствуя высвобождению цитохрома с и других межмембраииых белков, тем самым усиливая сигнал апоптоза.
ВНЗ-оп(у-белки ВЫ, Впп и Ршпа (см. рис. 18.9) могут иигибировать все аитиапоптотические Вс!2-белки, в то время как другие ВНЗ-оп1у-белки способны иигибировать лишь небольшой набор аитиапоптотических белков. Таким образом, ВЫ, Впп и Ршпа являются наиболее мощными активаторами апоптоза в подсемействе ВНЗ-оп1у-белков Вс!2. Вс!2-белки — ие единственные виутриклеточиые регуляторы апоптоза.
Белки 1АР (1п1пЫог о1 арор(оых) также играют важиую роль в подавлении апоптоза, особенно у дрозофилы. 18Л.7. Белки 1АР ингибируют каспазы Ингибиторы каспаз (1АР, !пп!!й(огз о! арор(оыз) впервые обнаружены в составе некоторых вирусов насекомых (бакуловирусов), кодируюших 1АР-белки для предотвращения самоубийства инфицированной клетки-хозяина. (Зараженные вирусом клетки животных зачастую уничтожают сами себя, чтобы предотвратить размножение вируса и иифицироваиие других клеток.) Известно, что многие клетки животных также вырабатывают 1АР-белки. Все 1АР-белки содержат одну или несколько последовательностей В1К Ьаси1оо(пл' 1АР гереаЬ, повторы бакуловирусныг 1АР), которые позволяют им связываться с активироваииыми каспазами и иигибировать их.
Некоторые 1АР-белки, кроме того, обладают способностью полиубиквитииировать каспазы, обрекая их иа разрушение в протеасоме. Таким образом, 1АР-белки устанавливают определенный порог концентрации активных каспаз, который необходимо превысить для запуска апоптоза. У дрозофилы, по крайней мере этот порог иигибироваиия, обусловленный 1АР-белками, может быть нейтрализован апти-!АР-белками, вырабатываемыми в ответ иа различные апоптические стимулы.
У фруктовой мушки известны пять аити-!АР-белков, включая Яеарег, Сг(т и Н(г1, и по структуре оии сходны лишь своим коротким Н-концевым 1АР-связывающим доменом, который соединяется с В1К-домеиом 1АР-белка, предотвращая его взаимодействие с каспазой.
Удаление трех генов, кодирующих Кеарег, Ог!ш и НЫ, блокирует апоптоз у мушек. И обратно, ииактивация одного из двух генов, кодируюших 1АР-белки у Ргохор1п1а, приводит 172В Часть)К Внутренняя организация кратки к тому, что все клетки развивающегося зародыша мушки претерпевают апоптоз. Очевидно, что равновесие между 1АР и анти 1АР белками строго контролируется и играет принципиальную роль в управлении апоптозом у плодовой мушки. Роль анти 1АР белков в апоптозе у млекопитающих менее ясна.
Как пока зано на рпс. 18.12, анти 1АР белки выходят из межмембранного пространства митохондрий при активации внутреннего пути апоптоза, блокируя 1АР белки в цитоплазме и запуская таким образом апоптси. Однако если в клетках мыши гены, кодирующие два известных анги 1АР белка млекслштак>щих, 5тас (1акже а) ВНУТРЕННИИ ПУТЬ АПОПТОЗА НЕ АКТИВИРОВАН рокаспазы антиЦАР итохром с СПОНТАННАЯ 'ав" АКТИВАЦИЯ $нф ~~ 1АР 'е' Ъ~ блокированная каспаэа неактивные ВН123-белки роев иная екторная аспаза ные 1АР анти-1АР Рис.
1ВД2. Предполагаемая роль! АР и анти-!АР в управлении апоптозом у мленопитающих. а) В отсутсшие апоптотичесного стимула 1АР предотвращают спонтанный апоптоз, ноторый могла бы вызвать самоа кти нация пронеся аз. 1АР локализованы в цитоплазме и связываются со спонтанно акт иви рова нными прокаспазами, ингибируя их. Некоторые 1АР являются также убиквитин-лигазами, навешивая убиквитиновые метки на каспазы, с которыми они связываются, обрекая их на расщепление в протеасоме (не поназано). 6) Когда апоптотический стимул активирует внутренний путь, среди белков, вышедших из межмембранного пространства, оказываются анти-1АР-белки, связывающиеся с 1АР и блокирующие их ингибиторные свойства. В то же время высвобожденный цитохром с запускает сборку апоптосом, которые затем активируют каспазный каскад, приводя к апоптозу.
Глава 1в. Апоптоз называемый Р1АВ2.О) и Оип', инактивировать, то уровень апоптоза остается практически неизменным, отсюда и противоречивость данных об их роли в регуляции апоптоза в норме. Резюмируя, можно сказать, что суммарная активность Вс!2-, 1АР- и анти-1АР-белков определяет чувствительность животных клеток к стимулам, вызывающим апоптоз, причем у плодовых мушек более активны 1АР- и анти-!АР-белки, а у млекопитающих — Вс 12-белки. 18.1.8. Внеклеточные факторы выживания различными способами ингибируют апоптоз Как обсуждалось в главе 15, межклеточные сигналы регулируют большинство процессов жизнедеятельности животных клеток, включая апоптоз.
Эти внеклеточные сигналы являя)тся частьк> обычного «социального» контроля, обеспечивающего поведение индивидуальных клеток, выгодное для целого организма, в данном случае — выживание, если зти клетки нужны, или самоуничтожение, если не нужны. Некоторые внеклеточные сигнальные молекулы стимулируют апоптоз, в то время как другие ингибируют его. Мы уже обсуждали сигнальные белки, такие как Газ-лиганд, активирующий рецептор смерти и запускающий тем самым внешний путь апоптоза. Другие сигнальные молекулы, стимулирукицие апоптоз, особенно важны при индивидуальном развитии животного; например, увеличение концентрации гормонов гцитовидной железы в крови на определенной стадии метаморфоза является сигналом к апоптозу клеток хвоста у головастика (см.
Рис. 18.3), а белки костного морфогенеза (ВМР, Ьопе шогрйойеп1с рго1е1пз, см. главы 15 и 22) ° стимулируют самоубийство клеток перепонок между пальцами рук и ног при их развитии (см. Рис. 18.2). Здесь, однако, мы сфокусируем внимание на сигнальных молекулах, ингибируюших апоптоз, которые обьединяются под общим названием факторов выживания. Большинству животных клеток необходимо постоянно получать сигналы от других клеток, чтобы избежать апоптоза. Это поразительное обстоятельство позволяет выживать клеткам лишь в том случае, когда они необходимы и только там, где зто нужно. Нервные клетки, к примеру, при развитии нервной системы производятся в избытке, а затем конкурируют за ограниченное количество факторов выживания, выделяемых теми клетками, с которыми обычно устанавливается контакт.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
