Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 358
Текст из файла (страница 358)
Выживают нервные клетки, получающие достаточное количество факторов выживания подходящего типа, а остальные отмирают. Таким образом, количество выживших нейронов автоматически приводится в соответствие числу клеток, с которыми они устанавливают связь (см. Рис. 18.13). Предполагают, что подобная конкуренция за ограниченное количество факторов выживания, вырабатываемых соседними клетками, имеет место и в других тканях, причем как при онтогенезе, так и во взрослом организме.
Факторы выживания обычно связываются с рецепторами на поверхности клеток, активирующими внутриклеточные сигнальные пути, которые подавляют программу апоптоза. Часто зто происходит через регуляцию белков семейства Вс!2. Например, некоторые факторы выживания стимулируют повышенную выработку антиапоптозных Вс!2 белков, таких как сам Вс12 или Вс1-Х, (рис. 18.14, а). Другие действуют, подавляя активность проапоптозных ВНЗ-оп1у Вс!2-белков, таких как Вас( (рис. 18.14, б). В случае РгозорБНа некоторые факторы выживания б) инвктиаация проапоптотичвского ВНЗ-оп)у Во12-бвлка в) инакпеация анти4АР а) повышенная выработка антивпоптотическою Вс12.белка фактор выживания фактор выживания фактор выживания активированный активированныи активированный белок-регулятор ж транскрипции .мС активная ~«Ц» киназа А(П неактивный~ активный ~ф~! 4(В)В активный Ваб 4В— активный НИ неактивный б)1))(т, неактивный 1 Вс(2-белок Ваб Рис.
18.14. Три способа предотвращения апоптоза внеклеточными факторами выживания. а) Некоторые факторы выживания подавляют апоптоз, стимулируя транскрипцию генов, кодирующих антиапоптотические Вс(2-белки, такие как сам Вс12 или Вс!-ХЬ 6) Многие другие активируют серии-треониновую протеинкиназу Ахт, которая, помимо прочего, фосфорилирует и инактивирует ВН-оп(у проапоптотический Вс(2-белок Ваб (см. рис. 15.84). Нефосфорилированный Вад способствует апоптозу, связываясь с Вс(2 и ингибируя его; при фосфорилировании Вад отсоединяется, освобождая препятствующий апоптозу Вс(2.
Кроме того, Авт подавляет апоптоз путем фосфорилирования и инактивации белков семейства рог)гиен, которые стимулируют транскрипцию генов, кодирующих белки, способствующие апоптозу (не показано). в) У ОгозорЫа некоторые факторы выживания ингибируют апоптоз, стимулируя фосфорилирование анти-1АР белка Н1д. В немодифицированной форме Н~б способствует клеточной смерти, ингибируя 1АР. Будучи фосфорилирован, Н1д больше не ингибирует 1Ар-белки, которые становятся активными и блокируют апоптоз. раз рецептор, или газ лиганд, снижают нормальную частоту апоптоза некоторых лимфоцитов, вызывая избыточное накопление этих клеток в селезенке и лимфо узлах.
Во многих случаях зто ведет к аутоиммунным заболеваниям, при которых лимфоциты действуют против тканей того же организма. Снижение уровня апоптоза также играет важную роль в образовании опу холей, так как регуляция апоптоза у раковых клеток часто нарушена. Ген Вс12, например, впервые идентифицирован в лимфоцитах человека, переродившихся в распространенную форму рака, в которой хромосомная транслокация вьыываст избыточную выработку белка Вс!2; кстати, название Вс!2 происходит от В се11 1утрЛота (лимфома В клеток).
Высокое содержание белка Вс!2 в лимфоцитах, несутцих эту транслокацию, способствует развитию рака, так как ингибирует апоптоз, тем самым удлиняя срок жизни клеток и увеличивая их численность; оно также снижает чувствительность клеток к противораковым препаратам, которые, как правило, принуждают раковые клетки к апоптозу. 1732 Часть!Ч. Внутренняя организация клетки Аналогично этому ген, кодирующий белок-супрессор опухоли р53, у 50;ъ человеческих форм рака мутирован и более не способствует апоптозу или остановке клеточного цикла при повреждении ДНК.
Следовательно, отсутствие р53 позволяет раковым клеткам выживать и пролиферировать даже в том случае, когда их ДНК повреждена; таким образом, клетки аккумулируют все больше мутаций, и некоторые из них делают раковые клетки еще более опасными (см. обсуждение в главе 20). Поскольку многие противораковые препараты вызывают апоптоз (или остановку клеточного цикла) по р53-зависимому механизму (см.
главы 17 и 20), исчезновение активности р53 также делает раковые клетки менее чувствительными к подобным лекарствам. Большинство человеческих форм рака развивается из клеток эпителиальных тканей, таких как легочный, кишечный эпителии, молочные железы и простата. Такие раковые клетки демонстрируют множество отклонений в своем поведении, в том числе пониженную способность прикрепляться к внеклеточному матриксу и друг к другу с помощью специальных межклеточных контактов.
В следующей главе мы рассмотрим поразительно сложное устройство таких контактов и их функции. Заключение Клетки могут активироыать внутриклеточную программу смерти и самоуничтожаться регулируемым способом; этот процесс называется программируемой клеточной счертью. Таким образом, необратимо поврежденные клетки, которые больше не требуются организму или представляют для него угрозу, могут бьсть бьютро и аккуратно ликвидированы. В большинстве случаев такая смерть протекает путем апоптоза: клетка сжимается, уплотняется, зачастую распадается на фрагменты, после чего соседние клетки либо специализированные макрофаги быстро фагоцитируют клетки или их фрагменты, пока не произошла утечка содержимого поврежденной клетки.
В апоптозе участвуют протеолитические ферменты, назьпаемьсе каспазами, которые рапцепляют определенные внутриклеточные белки, помогая убить клетку. Каспизы присутстыуют в виде предшественников — прокаспиз— ыо всех животных клетках, содержащих ядра. Инициаторньсе прокаспазы активируются, сближаясь друг с другом в активационном комплексе: будучи активированы, они расщепляют и активируют следующие, эффекторные, прокиспазы, которые разрезают другие эффекторньсе прокаспазы (и многие другие внутриклеточные белки-мишени), ыызывая усилиыающийся необратимый протеолитический каскад.
Клетки используют как минимум два различных пути активации инициаторных прокаспаз и запуска каспазного каскада, приыодящего к апоптозу: внеисний путь, активируемый через связывание внеклеточных лигандов с рецепторами смерти, находящимися на повертноппи клеток; и внутренний сгуть, активируемый внутриклеточныни сигналами, генерируемь ми при повреждении клетки. Каждый путь использует свои собственные иницииторные прокаспазы, которые активируются в различных актиыационных комплексах, называемых соответственно Р18С-комплекс и апоптосома. При внешнем запуске апоптоза рецепторы смерти связывают прокаспазы-8 и -1О с помощью адаптерньсх белков, формируя 1)15С; в случае внутреннего пути цитохром с выходит из межмембранного пространства митоходрии и активирует белки Ара11, которые формируют апоптосому и сыязывают и активируют прокаспазу-9.
Задачи 1733 Как ынеклеточные сигнальные белки, так и ынутриклеточные Вс)2- и !АР-белки строго контролируют программу апоптоза, ы норме допуская самоубийство клетки лишь ы том случае, когда это выгодно животному. Как антиапоптотические, так и проапоптотичыские Вс12-белки регулируют ынутренний путь запуска апоптоза, контролируя выход белков из межмембранного пространства митохондрий, а 1АР-белки ингибируют активироыанные прокаспазь! и способствуют их расщеплению.
Задачи Какое из утверждений верное? Обоснуйте свой ответ 18.1. В норме в ткани взрослого клеточная смерть уравновешивает деление клеток. 18.2. Клетки млекопитающих, в которых нет цитохрома с, должны быть устойчивы к апоптозу, индуцированному УФ-излучением. Рис. Сс18.1.
Развитие лапки у Яра)1 Г и Сазр9 Г новорожденных мышей в сравнении с нормальными новорожденными мышатами (к задаче 18.6). (Из ф (йй а))) Н. Уозмаа ет а!., Сея 9сь 739-750, 1998. С разрешения +! издательства Е!серег.) яраг! +/+ -/- Саар 9 Поразмышляйте над следующим 18.3. Одна из важных функций Газ-рецептора и Газ-лиганда состоит в том, что они опосредуют уничтожение опухолевых клеток лимфоцитами-киллерами. При исследовании 35 случаев первичного рака легких и толстой кишки в половине из них была зарегистрирована амплификация и повышенная экспрессия гена, кодирующего белок, который связывается с Газ-лигандом.
Как вы думаете, каким образом повышенная экспрессия этого белка может способствовать выживанию опухолевых клеток? Объясните свой ответ. 18.4. В онтогенезе нематоды Саепог1гаЫ(бйт е1едапт образуется ровно 959 соматических клеток; помимо того, образуется еще 13! клетка, которая впоследствии уничтожается путем программированной клеточной гибели. В классических генетических экспериментах на С. е1едапз впервые выявлены мутанты по генам, участвующим в апоптозе. Среди множества мутаций, влиякзщих на апоптоз у этой нематоды, мутация в гене цитохрома с не обнаружена. Как вы думаете, почему мутация в гене, кодирующем эту важнейшую для апоптоза эффекторную молекулу, не обнаружена в многочисленных скринингах «генов смерти», проведенных на С.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
