Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 144
Текст из файла (страница 144)
7.74). Действие глюкокортикоидного рецептора не ограничивается только воздействием на клетки печени. В других типах клеток активация гормоном этого регуляторного бел ка также вызывает изменения в уровнях экспрессии многих генов, но затронутые гены часто отличаются от тех, на которые он действует в клетках печени.
Как отмечалось выше, каждый тип клеток обладает индивидуальным набором регуляторных белков и из-за существования комбинаторного контроля это серьезно влияет на действие глюкокортикоидного рецептора. Поскольку рецептор способен соединяться со мно гимн разными наборами клеточно-специфичных регуляторных белков, активация его гормоном приводит к различному спектру эффектов в каждом типе клеток.
йигглюкокортикоидный гпюкокортикоидный гормон рецептор в отсутствие гпюкокортикоидных юрмонов гвн 1 гвн 2 гвн 3 высокий уровень вкспрвссии генов низкий уровень вкопрвссии генов Рис. 7.74. Один регуляторный белок может координировать экспрессию нескольких разных генов. Действие глюкокортикоидного рецептора представлено в виде схемы. Слева находится серия генов с разными белками-активаторами, связанными с их регуляторными областями. Однако сами по себе зги связанные белки не являются достаточными для полной активации транскрипции.
Справо показан эффект добавления дополнительного регуляторного белка, глюкокортнкоидного рецептора в комплексе с глюкокортикоидным гормоном, который может связываться с регуляторной областью каждого гена. Глюкокортикоидный рецептор завершает комбинацию регуляторных белков, необходимых для максимальной инициации транскрипции, и гены теперь актиеируются как набор. Если гормона нет, глюкокортикоидный рецептор не может связаться с ДНК. Кроме активации экспрессии генов, связанная с гормоном форма глюкокортикоидного рецептора подавляет транскрипцию определенных генов в зависимости от регуляторных белков, уже находящихся на их контролирующих областях. Действие глюкокортикоидного рецептора на любой заданный ген, следовательно, зависит от типа клетки, содержащихся в ней регулято рных белков и регуляторной области гена.
Структура ДНК-связывающей части глюкокортикоидного рецептора показана на рис. 7.16. 7.4.9. Экспрессия ключевого регуляторного белка алоисет запустить экспрессию целой б~~~реи ~ем~в, регулируюецих последующие звенья сигнальных каскадОв Способность координированно включать и выключать множество генов является важной не только в повседневной регуляции функции клетки. Это также способ, при помощи которого эукариотические клетки дифференцируются в специализиро ванные типы клеток в ходе эмбрионального развитгпь Развитие мышечных клеток является тому прекрасным примером.
Как описано в главе 16, клетка скелетной мышцы млекопитающих является высокодифференцированной гигантской клеткой, образованной в результате слия ния множества клегок-предшественников, называемых лгиобластами (туоЫггзгз), и поэтому содержит много ядер. В зрелой мышечной клетке синтезируется большое число присущих только ей белков, включая специфические типы актина, миози на, тропомиозина и тропонина (все входят в состав сократительного аппарата), креатинфосфокиназу (обеспечивает специализированный метаболизм мышечных клеток) и ацетилхолиновые рецепторы (делают мембрану чувствительной к нейро стимуляции).
В пролиферирующих миобластах такие специфичные для мышц белки и соответствующие им мРНК отсутствуют либо присутствуют в очень небольших количествах. По мере слияния миобластов соответствующие гены согласованно вклю чаются как часть общего процесса трансформации патгерна экспрессии генов. Вся эта программа дифференциации мышечных клеток может быть запущена в культуре фибробластов кожи и других определенных типах клеток, если ввести любой белок из так называемых миогенных белков (МуоР, МуЕ5, МуоС и Мг(4), принадлежащих к семейству белков с мотивом спираль-петля спираль, которые в норме экспрессируются только в мышечных клетках (рис.
7.75, а). Участки свя витии мышц. а) Эффект экспрессии белка Муо0 ии, полученной методом иммунной флуоресбриона превратились в клетки мышц при экса Муоо. Фибробласты, у которых индуцировали Мега структурные гены мышц развитие мышц 20 мкм Рис. 7.75. Роль миогенных регуляторнык белков в раз в фибробластах. как показано на этой микрофотограф центной микроскопии, фибробласты кожи куриного эм периментально индуцированной экспрессии в них ген экспрессию гена Муоо, сливались с образовыванием продолговатых многоядерных мышечноподобных клеток, окрашенные зеленым при помощи антител, выявляющих специфичный для мышц белок.
Фибробласты, которые не экспрессируют ген Муоо, едва видны на заднем фоне. 6) Упрощенная схема, показывающая некоторые из регуляторных белков, участвующих в развитии скелетных мышц. Внешние сигналы приводят к синтезу четырех близкородственных миогенных регуляторных белков: Муоо, Муг5, Муоб и Мгга. Эти регуляторные белки активируют свой собственный синтез, а также синтез друг друга, в серии сложных петель обратной связи, только некоторые из которых показаны на рисунке. В свою очередь, зти белки непосредственно активируют транскрипцию структурных генов мышц и гена Ме/2, кодирующего дополнительный регуляторный белок.
Белок Ме)2 действует совместно с миогенными белками в петле прямой связи для дальнейшей активации транскрипции структурных генов мышц, а также образуетдополнительную петлю положительной обратной связи, которая помогает поддерживать уровень транскрипции миогенных генов. (о— с любезного разрешения 5тераеп Тарзсон апд Наго)б УУе)отсеешь; б — адаптировано из1. О. Мо1В епбп апд Е. Н. 01зоп, Ргог.
Гуат) Асогс 5сс 05а 93: 9366-9373, 1996. С разрешения Набопа) Асадегпу о) 5с1епсез.) а) 716 Часть 2. Основные генетические механизмы зывания этих регуляторных белков находятся на регуляторных последовательностях ДНК, расположенных по соседству со многими специфичными для мышц генами; и миогенные белки, таким образом, напрямую активируют транскрипцию этих генов. Кроме того, миогенные белки стимулируют свою собственную транскрипцию, так же как транскрипцию множества других регуляторных белков, связанных с процессом развития мышц. Это приводит к созданию сложноорганизованной серии петель положительной обратной связи и петель прямой связи, которые усиливают сигнал и поддерживают программу развития мышечной ткани, даже после исчезновения инициируюшего сигнала (рис.
7.75, 6; см, также главу 22). Возможно, что в этих типах клеток, становящихся мышечными клетками после добавления миогенных белков, уже накопилось некоторое количество регуляторных белков, которые могут объединяться с миогенными белками и включать специфичные для мышц гены. Другие типы клеток не могут превращаться в мышцы под действием миогенина или ему подобных — вероятно, в этих клеткам не накопились другие необходимые регуляторные белки.
Превращение одного типа клеток (фибробласты) в другой (скелетные мышцы) под действием единичного регуляторного белка снова подчеркивает один из наиболее важных принципов, рассмотренных в этой главе: различия в экспрессии генов могут породить существенные различия между типами клеток — в их размерах, форме, химическом составе и функциях. 7.4.10. Козлбинаторный контроль генов обеспечивает возникновение различных типов клеток эукариот Уже обсуждалось, как многочисленные регуляторные белки могут совместно действовать, чтобы регулировать экспрессию отдельного гена. Но, как показал пример миогенных белков, комбинаторный контроль генов подразумевает нечто большее, чем это: не только каждый ген реагирует на множество регуляторных белков, которые его контролируют, но каждый регуляторный белок участвует в контроле многих генов.
Вместе с тем, хотя некоторые регуляторные белки являются специфическими для одного типа клеток, большинство регуляторных белков активируется в разнообразных типах клеток, на нескольких участках в организме и по нескольку раз в ходе его развития. Этот пункт схематично проиллюстрирован на рис. 7.76, где показано, как комбинаторный контроль генов позволяет создавать системы с высокой степенью биологической сложности при наличии сравнительно небольшого числа регуляторных белков. При комбинаторном контроле данный регуляторный белок не обязательно обладает одной, легко определяемой функцией, которая заключается в управлении особой батареей генов или спецификации отдельного клеточного типа. Скорее, регуляторные белки можно сравнить со словами в языке: они используются в различных значениях во множестве контекстов и редко когда по отдельности: это хорошо подобранная комбинация, передающая информацию, которая определяет событие регуляции генов.
Одно из требований комбинаторного контроля состоит в том, что многие ре гуляторные белки должны обладать способностью к совместным действиям, чтобы оказывать воздействие на итоговую интенсивность транскрипции. Опыты показали, что даже неродственные регуляторные белки, взятые от совершенно разных эукарио тических видов, при введении в одну клетку могут скооперироваться для «общего дела», что отражает высокую степень консерватизма аппарата транскрипции. 718 Часть 2. Основные генетические механизмы крипции, медиатором, РНК-полимеразой и ферментами, модифицирующими хроматин. Важное следствие комбинаторного контроля генов состоит в том, что эффект от введения нового регуляторного белка в клетку будет зависеть от истории клетки, так как именно «прошлое» клетки определяет, какие регуляторные белки уже в ней есть.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
