Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 140
Текст из файла (страница 140)
Вто рой тип элементов Д)!К, называемых «инсуляторами», не дает энхапсерам выйти из. под контроля и активировать неверные гены (рис. 7.62). Инсулятор, очевидно, может блокировать связь между энхансером н промотором, но для этого он дол жен находиться между ними. Идентифицн)юваны белки, которые связываются с инсуляторами, но то, как они направленно нейтрализуют действие энхансеров, до сих пор остается тайной.
) (есмотря на отсутствие подробной информации о механизмах их действия, считается, что места расположения инсуляторов и барьерных последовательностей в геноме расчленяют его на независимые домены, регулирующие гены и обладающие определенной структурой хроматина трио. 7.63). Характерные черты этой органи зации могут быть наглядно показаны при помощи окрашивания целых хромгзсом специализированными белками, связывающими эти элементы ДНК. Хотя хромосомы организованы в упорядоченные домены, которые препят ствуют неразборчивому действию энхансеров, обнаружено, что сугдествуют особые условия, при которых энхансер, расположенный на одной хромосоме, активирует ген, расположенный на второй хромосоме.
Поразительный пример — регуляция обонятельных рецепторов млекопитающих. Обонятельные рецепторы представляют собой белки, экспрессируемые чувствительными нейронами, которые позволяют ...-к-... — — — ««»«» гвтврохроматин гвн А инсуляторный энхансвР гвн В барьерная элемент последовательность домен активно транскрибируемого хроматина Рис. т.б2. Схематическая диаграмма, суммирующая свойства инсуляторов и барьерных последовательностей. Инсуляторы направленно блокируют действие знхансеров (слева), барьерные последовательности препятствуют распространению гетерохроматина (справа).
Таким образом, регуляция гена В происходит должным образом, причем инсулятор гена В не допускает транскрипции гена А под влиянием знхансера гена В. Вероятный механизм функционирования барьерной последовательности представлен на рис.4.47. До сих пор остается неизвестным, как инсуляторы реализуют свое воздействие. Один из возможных вариантов — служить «приманками», которые связывают аппарат транскрипции и не позволяют ему взаимодействовать с аутентичным знхансером.
Другое предположение состоит а том, что инсуляторы «заякоривают» ДНК в ядерной оболочке, таким образом мешая образованию петель ДНК между знхансером и «не его» промотором. 10 мкм Рис. 7.83. Локализация инсулятор-связывающего белка дрозофилы на палитенных хромосомах. Для демонстрации картины распределения дисков политенную хромосому (описана в главе 4) окрашивали про лидий йодидом (красный). Дьяки имени ярко-красный цвет, междискоаые участки видны на к темные промежутки (вверху).
Места на атой политенной хромосоме, с которыми связывается специфический инсуляторный белок, называемый ВЕАЕ, окрашены ярко-зеленым при помощи антител, направленных против етого белка (внизу). белок ВЕАЕ преимущественно находится в междисковых областях, что отражает ею раль в организации хромосом в структурные, так же как и в функциональные домены.
Для удобства зги две микрофотографии одной и той же палитенной хромосомы показаны как зеркальные отображения. (С любезного разрешения Ц)! Гаев!гл)!, из К. Евао ет а!., Сей 81: 879-889, 1999. С разрешения Е)зеу!ег) млекопитаюшим точно различать тысячи различных запахов (см. разд. 15.2.9). 11апример, человек обладает 350 генами обонятельных рецепторов, и они строго ре!улируются, так что только один из них экспрессируется в каждом чувствительном нейроне.
Гены обонятельных рецепторов распределены среди множества разных хромосом, но энхансер у них — один на всех. Как только энхансер активирует ген рецептора, связавшись с его регуляторной областью, он остаегся прочно связанным, таким образом предотвращая активацию любых других рецепторных генов. Хотя многое нам остается неизвестным в этом механизме, он, без сомнения, указывает на крайнюк многогранность присущих эукариотической клетке стратегий регула ции транскрипции.
УЗЛ У. Геметичесине переключатели быстро веолюциомир))ют Мы выяснили, что контролирующие области эукариотических генов часто распределены вдоль длинных отрезков Д11К, тогда как контролирующие области прокариотических генов обычно собраны в кластеры вокруг точки начала транс крипции. Вполне вероятно, что плотная форма упаковки бактериальных генетиче ских переключателей развилась из более протяженных форм в ответ на давление эволюционного отбора на бактерии, направленного на поддержание малого размера генома.
Однако зта компрессия достается дорогой ценой, так как ограничивает сложность и приспособляемость контролирующего устройства. В отличие от этого, протяжггнпая форма эукариотических контролируюших областей с отдельными регуляторными модулями, разделенными длинными отрезками спейсерной Д11К, упрощает перестановку регуляторных модулей в ходе эволюции как для создания новых регуляторных цепей, так и для изменения старых. Согласно главам 1 и 4 и тому, что будет еше отмечено в главе 22, как раз изменения в регуляции генов, а не приобретение новых генов в большинстве случаев служат основой разнообразия жизни на Земле. Выяснение истории того, как происходила эволюция современных контролирующих областей генов, представляет собой интереснейшую проблему для биологов с множеством подсказок, содержащихся в современных геномах.
7.4. Молекулярно-генетические механизмы б99 Заключение Регуляторные белки включают и выключают транскрипцию отдельных генов в клетках. У прокариот зти белки обычно связываются со специфическими последовательностями ДНК, расположенными вблизи точки начала транскрипции РНК-полимеразой, и в зависимости от природы регуляторного белка и точного расположения его участка связывания относительно сайта инициации активируют или подавляют транскрипцию гена.
Однако гибкость спирали ДНК также позволяет белкам, связанным на удаленных участках, влиять на РНК-полимеразу на промоторе посредством петлеобразования разделяющей их ДНК. Регулирование генов высших зукариот намного сложнее, что соответствует более крупному размеру генома и большому разнообразию образующихся типов клеток.
Один зукариотический ген обычно контролируется множеством регуляторных белков, связанных с последовательностями, которые могут находиться на расстоянии в тысячи нуклеотидных пар от промотора, направляклцего транскрипцию гена. Эукариотические активаторы и репрессоры реал зуют свое действие с помощью широкого набора разнообразных механизмов, которые в основном изменяют структуру хроматина и контролируют сборку общих факторов транскрипции, медиатора и РНК-полимеразы на промоторе.
Время и место транскрипции каждого гена„так же как и интенсивность его транскрипции при различных условиях, определяется набором регуляторных белков, которые связываются с регуляторной областью этого гена. 7.4. Молекулярно-генетические механизмы, участвующие в образованиии специализированных типов клеток Все клетки должны обладать способностью включать и выключать гены в ответ на изменения окружающей среды, но клетки многоклеточного организма развили эту способность до крайней степени и с использованием высоко специализированных механизмов — чтобы образовывать организованный строй дифференцированных типов клеток. В частности, в многоклеточном организме, после того как клетка становится коммитированиой к дифференцировке в специфический тип клеток, то этот выбор поддерживается во множестве последу'юших поколений, что означает, что клетка запоминает изменения в экспрессии генов, связанные с этим выбором.
Явление клеточной памяти (сеП тетоту) — это необходимое условие для формирования органических тканей и поддержания стабильности дифференцированных тинов клеток. В отличие от этого, другие изменения экспрессии генов, встречающиеся у эукариот, так же как и у большинства бактерий, — лишь временные (транзиентные). Например, триптофановый репрессор выключает гены биосинтеза триптофана у бактерий только при наличии триптофана. Как только из среды удаляется триптофан, гены вновь включаются и у потомков клетки не со храияется памяти о том, что их предшественники «сталкивались» с триптофаном. Даже у бактерий, однако, несколько типов изменений экспрессии генов могут стабильно наследоваться.
В этом разделе мы рассмотрим не только механизмы клеточной памяти, но также то, как устройства, регулирующие экспрессию генов, могут быть объединены для образования <логических цепей», посредством которых клетки интегрируют 700 Честь 2. Основные генетические механизмы сигналы, отсчитывают время, запоминают события своего прошлого и регулируют уровни экспрессии целых хромосом. Начнем с рассмотрения некоторых из самых хорошо изученных генетических механизмов дифференцировки, действующих в клетках бактерий и дрожжей.
7.4.1. Перестройки последовательностей ДНК опосредуют смену фаз у бактерий Как отмечалось выше, дифференцировка клеток высших эукариот обычно происходит без заметных изменений в последовательности ДНК. В отличие от этопх у некоторых прокариот стабильно наследуемый профиль (паттерн) регуляции генов достигается путем перестроек ДНК, активирующих или инактивирующих специфические гены. В связи с тем что изменение в последовательности ДНК будет точно скопировано в ходе последующих циклов репликации, измененное состояние активности гена унаследуется всеми потомками клетки, в которой произошла перестройка. Однако некоторые из этих перестроек ДНК обратимы, так что случайные индивидуумы могут переключиться обратно на исходную конфигурацию ДН К.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
