Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 137
Текст из файла (страница 137)
Обратите внимание, что написание кода является последовательным процессом, где каждая модификация гипона зависит от предыдущей. Окончательное чтение нада происходит, когда связываются общий фантор транскрипции ТЕИО и комплекс перестройки хроматина 5УУ1/5НŠ— оба в значительной степени стимулирую«наследующие этапы инициации транскрипции.
ТЯ10 и 5УУ1/5МЕ распознают ацетилированные хвосты гистонов с помощью брамодамена (Ьготог/ота(л) — белкового домена, специализирующегося на считывании этой нонкретной модифинации гисгонов. Бромадомен расположен на субъеди нице каждого белкового комплекса (Адаптировано изТ Аха(юв, 6 Сьеп апг( О. Тьапоз, Се(1111: 381-392, 2002. С разрешения Еиеч(ег.) 7.3. Как работают генетические переключатели 683 рых случаях, как только регуляторный белок отсоединяется от ДНК, происходит быстрое обращение процесса модификации хроматина, возвращающее ген в его состояние до активации.
Быстрое восстановление прежней структуры особенно важно для генов, которые должны быстро включаться и выключаться в клетке в ответ на внешние сигналы — как например, глюкокортикоидные гормоны, рассмотренные ранее в этой главе. Однако в других случаях измененная структура хроматина сохраняется даже после того, как регуляторный белок, который управлял ее созданием, отсоединился от ДНК. В принципе, эта память может распространяться и на следующее поколение клеток, поскольку, как обсуждалось в главе 4, структура хроматина может самовоспроизводиться (см.
рис. 4.52). Интересно рассмотреть возможность того, что различные модификации гистонов являются устойчивыми в течение различного времени, обеспечивая клетку механизмом долгосрочной, среднесрочной и краткосрочной памяти относительно профилей экспрессии генов. В ходе транскрипции гена РНК-полимеразой Н происходит специальный вид модификации хроматина. В большинстве случаев нуклеосомы — непосредственно впереди полнмеразы — ацетилируются комплексами белков-«писателей», которые несет полимераза, удаляются гистоновыми шаперонами и располагаются за дви жущейся полимеразой. Затем онн быстро деацилируются и метилируются также комплексами «писатель-читатель», располагающимися на полимеразе, которая оставляет позади себя нуклеосомы, особо резистентные к транскрипции.
Несмотря на то что этот удивительный процесс может показаться нелогичным, он, вероятно, развивался как средство предотвращения ложной реинициации транскрипции позади двигающейся полимеразы, которая, по существу, расчищает себе путь сквозь хроматин. Далее в этой главе, когда будет обсуждаться РОК-интерференция, потенциальная опасность, которую несет клетке подобная «неуместная транскрипция», станет особенно очевидной. Мы только что убедились в том, что белки-активаторы могут серьезно влиять на структуру хроматина.
Однако даже до того, как начинают действовать белки- активаторы, многие гены находятся: на позиции», готовые к быстрой активации. Например, регуляторные области многих генов имеют «метку» в виде короткой области без нуклеосом, по краям которой расположены нуклеосомы, содержащие гистоновый вариант Н2АЕ. Такая структура, определяемая последовательностью ДНК, обеспечивает свободный доступ регуляторным белкам к области без нуклеосом.
Кроме того, предполагается, что нуклеосомы, содержащие Н2АХ, легко дис социируют, таким образом еще больше облегчая инициацию транскрипции. 7.3.10. Белки-активаторы взаимно усиливают действие друг друга Мы уже выяснили, что эукариотические белки-активаторы генов могут влиять на различные этапы инициации транскрипции. В общем случае там, где для повышения скорости реакции совместно действует несколько факторов, их совместный эффект является не простой суммой положительных эффектов, даваемых каждым фактором, а произведением.
Например, если фактор А понижает барьер свободной энергии для реакции на определенную величину и таким образом ускоряет реакцию в 100 раз, а фактор В, воздействуя на другую составляющую реакции, делает то же самое, тогда совместное действие А и В снизит барьер вдвое и ускорит реакцию в 10 000 раз. Даже если А и В будут действовать только как агенты, привлекающие один и тот же белок, сродство этого белка к активному центру умножается в разы. Таким образом, белки-активаторы генов часто проявляют транскрипционный си- иллюстрирует основную важную идею: белок-белковые взаимодействия, которые слишком слабы, чтобы образовывать комплексы в растворе, могут это сделать на ДНК, где последовательность ДНК втяступает в качестве очага «кристаллиза цин», илн затравки, для сборки белкового комплекса. Как показано на рис.
7.51, отдельный регуляторный белок может участвовать в нескольких типах регуляторных комплексов. Например, в одном случае белок может функционировать как часть комплекса, который активирует транскрипцию, а в другом — как часть комплекса, который ее репрессирует. Таким образом, индиви дуальные эукариотические регуляторные белки не обязательно являются «чистыми» активаторами или «чистыми» репрессорами. вместо этого, они действуют как регу ляторные элементы, используемые для построения комплексов, функция которых зависит от окончательной сборки всех его отдельных компонентов.
Окончательная сборка, в свою очередь, зависит как от расположения последовательностей ДНК контролирующей области, так и от определенных регуляторных белков, находя шихся в клетке в активной форме. Следовательно, каждый эукариотический ген регулируется «комитетом» белков, и все из них должны присутствовать в клетке, чтобы экспрессия гена была на должном уровне. В некоторых случаях точная последовательность ДНК, с которой связывается регуляторный белок, может напрямую повлиять на конформацию этого белка и, еле довательно, па его последующую транскрипционную активность.
Например, связы ваясь с одним типом последовательности ДНК, белок рецептор сгероидных гормонов взаимодействует с корепрессором и в итоге выключает транскрипцию. При связывании с немного отличающейся последовательностью ДНК он принимает другую конформацию и взаимодействует с коактиватором, таким образом стимулируя транскрипцию. а) В РАСТВОРЕ б) НАДНК коактиватор корвпрессор АКТИВИРУЕТ ~ ПОДАВЛЯЕТ ф» ' тр"нскрипцию вввввввф трднскрипцию 4~ 1 4д$" 3 3$~ НЕАКТИВНЫИ ГЕН АКТИВНЫИ ГЕН корепрессор коактиватор АКТИВИРУЕТ ПОДАВЛЯЕТ ТРАНСКРИПЦИЮ "" ". „ТРАНСКРИПЦИЮ ° ~ Ва АКТИВНЫЙ ГЕН НЕАКТИВНЫЙ ГЕН Рис.
7.51. Регуляторные белки зукариот часто собираются в комплексы на ДНК. На а показаны семь регуляторных белков. Прирцпа и функция комплекса, которые они образуют, зависит от специфической последовательности ДНК, которая служит затравкой для их сборки. На б некоторые образовавшиеся комплексы активируют транскрипцию гена, а другие ее подавляют. Обратите внимание, что «росные и зеленые белки есть и в активирующих, и в репрессирующих комплексах. Белки, которые не связываются самостоятельно с ДНК, но собираются на других связывающихся с ДНК регуляторных белках, часто называются коакти авторами или корепрессорами. Однако зги термины немного вводят в заблуждение, потому что они охватывают огромное разнообразие белков, включая гистоновые белки-«читатели» и белки-«писатели», комплексы перестройки хроматина и многие другие классы белков Некоторые белки не обладают собственной активностью, а просто служат в качестве «основы» для привлечения тех белков, которые ею обладают.
изгибающий ДНК ДНК Рис.7.52. Схематическое изображение ккомимта» регуляг ) ный желтым, называется «архитектурны мь белком, потому ,. вава что его основная роль заключается в сгибан ни ДНК вЂ” чтобы ;г~к ф и на ней смогла произойти кооперативная сборка остальных транскрипцию компонентов. Приведенная здесь струкгура основана на 'ь'- ":::. ® той, что была найдена в контролирующей области гена, копирующего субъеднницу Т клеточного реп рессора (они°- ° мкгккикв -- ° ~я; промотора. Только определенные клетки развивающейся иммунной системы, которые в итоге дадут начало зрелым Т-клеткам, обладают полным набором белков, необходимых для образования этой структуры. Обычно несколько относительно коротких участков нуклеотидной последова тельности направляют сборку группы регуляторных белков на ДНК (см.
Рис. 7.51). Однако в некоторых крайних случаях, когда регуляция производится «комитетом» белков, образуется более изощренная структура белок — ДН К (рис. 7.52). Поскольку для окончательной сборки требуется начичие множества регуляторных белков, кото рые связываются с ДНК, то это является простым способом, гарантирующим, что ген экспрессируется только тогда, когда клетка содержит правильную комбинацию этих белков. Ранее мы наблюдали, как образование гетеродимеров в растворе обеспечи ваегмеханизм для комбинаторного контроля экспрессии генов. Сборка комплексов регуляторных белков на ДНК является вторым важным механизмом комбинаторного контроля, механизмом, открывающим гораздо большие возможности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
