Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 147
Текст из файла (страница 147)
6.25) зкзоны (гпемно-красные) короче, нежели ингроны (розовые). (Адаптировано А. Р. В(гд, тгепг)з белес 3: 342-347, 1987. с разрешения е(зеыег.) Распределение СС островков (также называемых островками СРО, чтобы отличать динуклеотиды СО от пары оснований СО) можно легко объяснить, если предположить, что метилирование СО было первоначально перенято позвоноч ными как способ поддержания ДНК в транскрипционно неактивном состоянии (см. рис. 7.81). У позвоночных новые мутации метилцитозина в тимин могут передаваться следующему поколению, только если они произошли в зародышевой линии клеток — клеточной линии, которая дает начало сперматозоидам и яйце клеткам. Большая часть ДНК в половых клетках позвоночных не активна и сильно метилирована. За долгую эволюцию метилированные последовательности СО в этих неактив ных областях, по-видимому, были утеряны в ходе спонтанного дезаминирования, результаты которого не были исправлены. Однако промоторы генов, остающихся активными в половых клетках (включая большинство генов «домашнего хозяй стваь) остаются неметилированными, и поэтому при спонтанном дезаминировании остатков цитозина, происходящем в них, могут быть безошибочно репарирова ны.
У современных клеток позвоночных подобные области сохранились в виде СО-ост(говков (рнс. 7.85). Кроме тггг.о, любая мутация последовательности СО в геноме, которая нарушала бы функцию или процесс регуляции гена во взрослом организме, подвергалась бы отрицательному отбору, и некоторые Сб-островки, по.видимому, являются результатом превьппающей норму плотности критических последовательностей СС для этих генов.
Геном млекопитающих содержит приблизительно 20 000 СС-островков. Боль шинство островков отмечают 5' концы транскрипционных единиц и таким образом, вероятно, и 5с концы генон. Так что их наличие предоставляет нам удобный способ идентификации генов в последовательностях ДНК позвоночных. Рис. 7.85. Механизм, объясняющий заметную общую нехватку последовательностей Сб и их группирование в островки Сб в геномах позвоночных. Чернойлинией отмечено расположение динуклеотидов Сб в последовательности ДНК, тогда как кросной головкой обозначена метильная группа на динуклеотиде Сб. Последовательности Сб, расположенные в регуляторных последовательностях генов, которые транскрибируются в половых клетках, не метилированы и, следовательно, имеют тенденцию к сохранению в ходе эволюции.
С другой стороны, метилированные последовательности Сб склонны утрачиваться при дезаминировании 5-метилцитозина в тимин, только если последовательность Сб не является значимой для выживания. ДНК ПРЕДКА ПОЗВОНОЧНЫХ РНК метилирование большинства последовательностей Сб в клетках зародышевого пути ! много миллионов пет эволюции ДНК ПОЗВОНОЧНЫХ Сб-островок нивмьз гарантируют передачу дочерним клеткам стабильных профилей экспрессии генов Как упоминалось выше, в организме, после дифференцировки клетки в опреде ленный клеточный тип, она, как правило, сохраняет свою специализацию, и при де ленин дочерние клетки наследуют тот же специализированный характер. Например, клетки печени, пигментные клетки и эндотелиальные клетки (описаны в главе 23) делятся множество раз в течение жизни индивидуума, и каждая из них безошибочно образует дочерние клетки того же типа.
Подобные дифференцированные клетки должны запоминать свою специфическую картину экспрессии генов и передавать ее своим потомкам в ходе всех последующих клеточных делений. Мы уже привели несколько способов, позволяющих дочерним клеткам «зало минать», каким типом клеток они обязаны стать. Один из простейших способов— через петлю положительной обратной связи, в которой ключевой регуляторный белок активирует напрямую или косвенно транскрипцию своего собственного гена (см. рис.
7.68 и 7.69). Взаимосвязанные петли положительной обратной связи обе спечивают еще большую стабильность путем буферизации системы цепи против колебаний уровня любого регуляторного белка (рис.?.75, б и 7.78). Также ранее отмечалось, что метилирование ДН К может служить способом передачи паттернов экспрессии генов потомкам (см. рис. 7.80). Петли положительной обратной связи и метилирование ДНК распространены как среди бактерий, так и среди эукариот, но эукариотам доступны также и другие способы поддержания дифференцированного состояния клетки в течение множества клеточных делений. Согласно главе 4, структура хроматина может сама по себе безошибочно передаваться от родительской к дочерней клетке.
Для этого существует несколько механизмов, но самый простой основан на ковалентной модификации гистонов. Как мы уже выясняли, такие модификации образуют «гистоновый код», содержаШий различные типы модификации, которые служат участками связывания различных белков «читателей». Если эти белки, в свою очередь, действуют как (или 728 Часть 2.
Основные генетические механизмы привлекают) ферменты-~писатели~, которые в точности воспроизводят типы модификации, привлекшие их изначально, тогда распространение активных и молчащих областей хроматина может быть точно передано по наследству (см. рис. 5. 39).
В известном смысле самоподдерживающаяся модификация гистонов является формой петли положительной обратной связи, которая связана с ДНК, но не требует участия самой подвергающейся изменению последовательности ДНК. Способность дочерней клетки сохранять память о пофилях экспрессии генов, которые существовали в родительской клетке, является примером эпигенетического наследования (ер)йепе6с ийег1(апсе). Значения этого термина немного отлича ются друг от друга в различных областях биологии, но мы будем его использовать в самом широком смысле, чтобы охватить любое наследуемое различие в фенотипе клетки или организма, которое не является результатом изменений нуклеотндной последовательности ДНК (см.
рис. 4.35). Сейчас мы рассмотрели три из наиболее важных механизмов, которые лежат в основе эпигенетических изменений, но существуют и другие (рис. 7.86). В клетках эти механизмы часто объединяются, чтобы обеспечить точное и надежное поддержание и наследование картин экспрессии генов — в нашем случае в течение периода времени до 100 лет и более. Более полувека биологи были поглощены идеей о ДНК как носителе наслед ственной информации, и это совершенно верно. Однако стало ясно, что хромосомы человека тоже несут большое количество информации, которая является эпигенетической и не содержится в самой последовательности ДНК. Импринтинг является одним из примеров.
Другой наблюдается при явлении моноаллельной экспрессии (топо-аДейс ехргеззгоп), когда экспрессируется только одна из двух копий определенных генов человека. Для множества таких генов решение о том, какой аллель экспрессировать, а экспрессию какого аллеля подавить, является случайным, но, после того как оно принято, оно передается дочерним клеткам. Далее мы увидим крайний случай проявления этого феномена при инактивации Х-хромосомы. У человека совокупный эффект от действия случайных и запускаемых под действием окружающей среды эпигенетических изменений можно увидеть, сравнивая однояйцевых близнецов. Их геномы имеют одинаковую последовательность нуклеотидов, но при сопоставлении их профилей модификации гистонов и метилирования ДНК наблюдаются многочисленные различия.
Поскольку эти различия приблизительно соотносятся не только с возрастом, но также и со временем, которое близнецы провели порознь, полагают, что некоторые из этих изменений являются результатом действия факторов внешней среды (рис. 7.87). Исследования эпигенома находятся на ранних стадиях, но идея о том, что события окружающей среды могут навсегда запечатлеваться нашими клетками, завораживает и представляет для следующего поколения ученых-биологов важную проблему, ждущую решения. 7.4.16.
Изменения структуры хроматина целой хромосомы могут передаваться по наследству Уже отмечалось, что состояния хроматина и метилирование ДНК могут передаваться по наследству, помогая образовывать и сохранять профили экспрессии генов на протяжении многих клеточных поколений. Возможно, наиболее яркий пример этого аффекта встречается у млекопитающих, у которых изменение в структуре хроматина целой хромосомы может модулировать уровни экспрессии всех генов на этой хромосоме. нв синтезируется белок А окттОзгтппся белок А мадиоикАция неакпиный хрсивтнн НАСД ЕДУ ЕТСЯ нонки модель ЗКСПРЕССИИ генов в) область КОНООРМАЦИаииае метияировпние ) неивтипнрсванной днк изменение днк и переход """""Г 'и'"а" В АГРЕГИ~ аВАННаЕ обпв"ь ДНК СаатаяНИЕ нормально свернутый белок неправильно свернутый бепги (лонги) НАспедуется новое метипировйннае састаяниеднк метипиравАние днк Рис.
7.66. Четыре различных механизма, которые могут вызывать зпигенетическуго форму наследо- вания в организме. (См, наследование модификации гистонов на рис. 4,52; см. наследование конфор- маций белка на рис. 6.95.) Мужские и женские особи различаются по своим половым хромосомам (тех с/готозопгез). Самки имеют две Х-хромосомы, тогда как у самцов есть одна Х- и одна У-хромосома. В результате женские клетки содержат в два раза больше копий генов Х-хромосомы, чем мужские клетки. У млекопитающих половые х)юмосомы Х и г' коренным образом различаются по составу генов.
Х-хромосома отличается крупным размером и содержит более 1000 генов, тогда как У хромосома — не большая н содержит менее 100 генов. У млекопитающих развился механизм компенсации доз генов (г1отаде сотрепза)топ), чтобы уравновесить дозу генных продуктов Х-хромосомы между мужскими и женскими особями. Мутации, которые препятствуют осуществлению компенсации доз, легальны — правильное соотно шение генных продуктов Х-хромосом к генным продуктам аутосом (неполовых хромосом) является критическим параметром выживания.