Том 3 (1129748), страница 80
Текст из файла (страница 80)
22.12). Чембольше каждая из клеток производит некоторого продукта X, тем больше она посылает соседней клетке сигнал, ингибирующий производство ею продукта X. Такогорода межклеточное взаимодействие называют латеральным ингибированием, и онообусловливает петлю положительной обратной связи, которая стремится усиливатьлюбое начальное различие между этими двумя клетками. Такое различие можетявиться результатом смещения, налагаемого некоторым внешним или предшествующим фактором, или оно может просто проистекать из случайных самопроизвольных2010Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 22.12. Появление асимметрии за счет положительной обратной связи.
В этом примере две клеткивзаимодействуют между собой: каждая из них производит вещество X, которое воздействует на другуюклетку и подавляет производство ею вещества X, то есть осуществляет так называемое латеральноеингибирование. Увеличение содержания вещества X в одной из клеток ведет к установлению положительной обратной связи, которая стремится еще больше увеличить содержание вещества X в этой клеткеи уменьшить его содержание в соседней. Это может породить быстро нарастающую неустойчивостьи сделать эти две клетки совершенно разными. В конечном счете система останавливается в том илиином из двух противоположных устойчивых состояний.
Последнее выбранное состояние представляетсобой некую форму памяти: слабое влияние, которое первоначально обусловило его выбор, болеене требуется для его поддержания.колебаний, или «шума» — неизбежного регуляции генов в клетках, о чем говорилось в главе 7. В любом случае, латеральное ингибирование означает, что есликлетка № 1 производит немного больше продукта X, то она тем самым вынуждаетклетку № 2 вырабатывать его меньше; а потому, что клетка № 2 делает меньше продукта X, она посылает меньше тормозящего сигнала клетке № 1 и таким образомпозволяет клетке № 1 еще больше повышать количество продукта X, и так далее,пока не будет достигнуто устойчивое состояние, в котором клетка № 1 содержитмного продукта X, а клетка № 2 содержит его очень мало.Математический анализ показывает, что это явление зависит от силы воздействия латерального ингибирования: если оно будет слишком слабым, то колебанияугаснут и не будут оказывать никакого длительного воздействия; но если оно будетдовольно сильным и достаточно резким, то они будут самоусиливаться безудержнымобразом, нарушая начальную симметрию между этими двумя клетками.
Латеральноеингибирование, часто опосредствуемое обменом сигналами в местах межклеточных22.1. Универсальные механизмы развития животных 2011контактов через путь передачи сигналов Notch (обсуждавшийся нами в главе 15),является обычным механизмом увеличения многообразия клеток в тканях животных,побуждающим соседние клетки специализироваться разным образом.22.1.11. Положительная обратная связь создает структурыорганизма, обеспечивает ответ «всё или ничего» и клеточнуюпамятьДо некоторой степени подобные процессы положительной обратной связи могутработать и в более крупных группах клеток, порождая пространственные структурымногих типов.
Например, вещество А (активатор ближнего действия) может стимулировать свое собственное производство в клетках, которые его содержат, и в ихближайших соседях, наряду с этим заставляя их производить сигнал H (ингибитордальнего действия), который распространяется на значительное расстояние и тормозит производство активатора А в далеко отстоящих клетках. Если все клетки начинают свой путь на одинаковой основе, но одна группа клеток получает небольшоепреимущество и производит немного больше вещества А, чем остальные, то такаяасимметрия может самоусиливаться.
Активация ближнего действия, сочетающаясяописанным образом с ингибированием дальнего порядка, может служить объяснением формирования в пределах изначально однородной ткани групп клеток, которыеспециализируются в сосредоточенные сигнальные центры.На другом конце размерного диапазона положительная обратная связь такжеможет быть средством, с помощью которого отдельная клетка становится самопроизвольно поляризованной и внутренне асимметричной за счет систем внутриклеточныхсигналов, которые делают слабую начальную асимметрию самоусиливающейся.Через все эти и многие другие разновидности положительной обратной связипросматриваются некоторые общие принципы. В каждом из вышеупомянутых примеров положительная обратная связь ведет к нарушенной симметрии, и нарушениесимметрии представляет собой явление типа «все или ничего».
Если обратная связьниже некоторой пороговой силы, то клетки остаются почти одинаковыми, если жеобратная связь выше этого порога, то они становятся резко отличающимися. Вышеэтого порога система бистабильна или даже мультистабильна — она смещаетсяк тому или иному из двух и более резко отличающихся исходов, в зависимости оттого, которая из клеток (или который из концов одной клетки) получает первоначальное преимущество.Выбор между альтернативными исходами может быть продиктован внешнимсигналом, который дает одной из клеток маленькое начальное преимущество.
Но кактолько положительная обратная связь сделает свою работу, этот внешний сигналстановится несущественным. Если установлена нарушенная симметрия, то она оченьтрудно поддается изменению в обратную сторону: положительная обратная связьделает выбранное асимметричное состояние самоподдерживающимся, даже послетого как сигнал смещения исчезает. Таким образом, положительная обратная связьобеспечивает систему памятью о предыдущих сигналах.В развивающихся организмах все эти действия положительной обратной связи — нарушение симметрии, ответы типа «все или ничего», взаимоисключающиесостояния и память — идут рука об руку и проявляются вновь и вновь много раз.Они основополагающи для создания четко очерченных, устойчивых структурированных групп клеток, пребывающих во множестве различных состояний.2012Часть 5.
Клетки в контексте их совокупности22.1.12. Программами развития управляет небольшой набормногократно используемых сигнальных путейЧто же это за молекулы, которые служат сигналами, координирующими формирование пространственных структур в зародыше, или создают асимметрию denovo, или выступают в роли индукторов, выделяемых установившимися сигнальнымицентрами и управляющих ростом многообразия соседних клеток? В принципе, этоможет быть внеклеточная молекула любого рода. На практике, большинство известных событий индукции в ходе развития животного управляется лишь горсткойсигнальных белков из сильно консервативных семейств, которые используются сноваи снова в различных контекстах. Открытие такого ограниченного словаря, используемого клетками для общения в ходе развития организма, явилось за последние 10 или20 лет одним из великих открытий, упрощающих биологию развития. В таблице 22.1мы вкратце описываем шесть главных семейств сигнальных белков, которые многократно служат индукторами в ходе развития животного.
Детали внутриклеточныхмеханизмов, через которые эти молекулы действуют, изложены в главе 15.Таблица 22.1. Некоторые сигнальные белки, неоднократно используемые в качестве индукторовв ходе развития животныхПУТЬ ПЕРЕДАЧИСИГНАЛОВСЕМЕЙСТВОЛИГАНДОВСЕМЕЙСТВО РЕЦЕПТОРОВ ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ ИНГИБИТОРЫ/ПОСРЕДНИКИРецепторные тирозинкиназы (РТК)EGFFGF(Branchless)EphrinsTGFβBMP (Dpp)NodalWnt (Wingless)HedgehogDeltaEGFFGF (Breathless)EphTGFβBMPArgosFrizzledPatched, SmoothenedNotchDickkopf, CerberusНадсемейство TGFβWntHedgehogNotchchordin (Sog), nogginFringeКонечный результат большинства событий индукции — изменение транскрипции ДНК в отвечающей на сигнал клетке: одни гены включаются, а другие выключаются. Разные сигнальные молекулы активируют разные виды регулирующих геныбелков.
Более того, эффект активации данного регуляторного белка будет зависетьот того, какие другие регуляторные белки также присутствуют в клетке, так какони, вообще-то, работают сообща. В результате клетки разного типа, как правило,по-разному отвечают на один и тот же сигнал, а одни и те же клетки зачастую поразному реагируют на один и тот же сигнал, посылаемый в разное время. Реакциябудет зависеть как от других регуляторных белков, которые присутствовали до получения сигнала, — что отражает память клетки о сигналах, полученных ранее, —так и от других сигналов, получаемых клеткой наряду с этим сигналом.22.1.13. Морфогены — индукторы дальнего действия, которыеобеспечивают градуальный эффектСигнальные молекулы, как это часто оказывается, управляют простым выбором типа «да — нет»: один ответ, когда их концентрация высока, другой, когдаона низка.
Положительная обратная связь может обусловить клеточные реакции22.1. Универсальные механизмы развития животных 2013по принципу «все или ничего», так что будет получен один результат, когда сигналниже некоторой критической величины, и другой результат, когда он выше этойвеличины. Однако во многих случаях реакции градуированы более тонко: высокаяконцентрация может, например, направить целевые клетки на один путь развития,промежуточная концентрация — на другой, а низкая концентрация — на какой-тоеще. Важное значение имеет тот случай, в котором сигнальная молекула распространяется из локального сигнального центра и по этой причине создает градиентконцентрации сигнала.
Находящиеся на разных расстояниях от источника клеткипобуждаются к целому множеству вариантов поведения, зависящих от концентрациисигнала в окружающей их среде.В таблице 22.1 приведено только несколько представителей каждого классабелков — главным образом те, что упоминаются в этой главе. В круглые скобкизаключены названия, специфические для дрозофилы.
Многие из приведенныхкомпонентов имеют по несколько гомологов, отличающихся номерами (FGF1,FGF2 и т. д.) или именами (Sonic hedgehog, Lunatic fringe). Другие пути передачи сигналов, в том числе JAK/STAT, рецептор ядерных гормонов и связанныйG-белком рецептор клеточной поверхности, также играют важные роли в некоторыхпроцессах, связанных с развитием.Сигнальную молекулу, которая таким образом налагает некую конфигурациюна целое поле клеток, называют морфогеном.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
