Том 3 (1129748), страница 103
Текст из файла (страница 103)
Оче-2098Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 22.81. Формирование сомитов в зародыше курицы. а) Зародыш курицы после 40 часов инкубации.б) Показано, как временные колебания экспрессии генов в предсомитной мезодерме преобразуютсяв пространственную переменную картину экспрессии генов в сформированных сомитах. В задней частипредсомитной мезодермы каждая клетка колеблется с периодом времени 90 минут. По мере того какклетки созревают и выходят из предсомитной области, их колебания постепенно замедляются и наконецостанавливаются, при этом клетки остаются в состоянии, зависящем от фазы колебания в момент останова. Вот так временнóе колебание экспрессии одних генов намечает переменную пространственнуюкартину экспрессии других генов. (Фотоснимок а заимствован из Y. J. Jiang, L. Smithers and J. Lewis, Curr.Biol.
8: R868–R871, 1998. С любезного разрешения издательства Elsevier.)видно, что избирательное сцепление клеток, возникшее на основе дифференциальнойэкспрессии генов, и лежит в основе наблюдаемой физической сегментации.В таком случае проблема состоит в том, чтобы понять, каким образом устанавливается повторяющаяся вариабельная картина экспрессии генов. Исследования,проводимые сначала на зародышах курицы, позволили несколько продвинутьсяв разрешении этого затруднения. Как обнаружено, экспрессия некоторых геновв задней части предсомитной мезодермы колеблется во времени. Первым из такихгенов осцилляторов сомитов открыт ген Hes1 — гомолог гена pair-rule дрозофилыHairy и генов E(spl), которые обеспечивают ответ на сигнал Notch. Длина одногополного периода колебания такого таймера сегментации (у курицы — 90 минут)равняется времени, затрачиваемому на закладку очередного сомита. По мере тогокак клетки выходят из предсомитной мезодермы для того, чтобы сформироватьсомиты, иными словами, когда они освобождаются от действия сигнала FGF8,колебание экспрессии в них замедляется и наконец приходит к полной остановке.Одни клетки останавливаются в одном состоянии, другие остаются в другом, в со-22.6.
Перемещения клеток и формирование тела позвоночного животного 2099ответствии с фазой колебания экспрессии в момент выхода их из предсомитноймезодермы. Ген Hes1 и некоторые другие гены-осцилляторы кодируют регуляторныебелки; так, клетки, в которых концентрация белка FGF8 падает ниже критического уровня, когда они пребывают на пике своего колебания, включают один наборрегуляторных генов, тогда как те, которые переходят этот порог на самом спадеколебательного цикла, включают другой их набор (рис.
22.81, б). Таким образом,как предполагают, периодическое колебание экспрессии генов в предсомитноймезодерме оставляет свой след в виде пространственно периодической картиныэкспрессии генов в созревающей мезодерме, а она, в свою очередь, диктует порядокразбиения ткани на физически обособленные блоки.22.6.10. Запаздывающая отрицательная обратная связь способнагенерировать тактовые колебания хронометра сегментацииКаков же тогда механизм, генерирующий эти временны́е колебания? Как такойтаймер работает? У мыши обнаружены гены по крайней мере трех классов, демонстрирующие осциллирующую экспрессию в предсомитной мезодерме и кодирующиесоответственно компоненты пути Notch, пути Wnt и пути Fgf; но большинствомутаций, которые нарушают работу таймера и убирают сегментацию на сомиты,приходится на компоненты пути Notch.
В число последних входят гены (например,Hes1 и, что еще более важно, его родственник Hes7), которые регулируются сигналомNotch и кодируют ингибирующие регуляторные белки. Некоторые из этих белковвоздействуют непосредственно на регуляторную ДНК своего же собственного гена,с тем чтобы подавлять свою собственную экспрессию. В теории, такой нехитрый контур отрицательной обратной связи может служить основным генератором колебаний(рис. 22.82): когда такой ген транскрибируется, количество его белкового продуктанарастает до тех пор, пока транскрипция не начинает самоподавляться и синтезбелка не прекращается; затем белок распадается, что позволяет возобновить транскрипцию, и так далее. Между началом нового периода транскрипции и моментомпервого появления молекул регуляторного белка в ядре существует определеннаязадержка во времени, потому что известное время затрачивается на прохождениегена РНК-полимеразой, затем на созревание полученного РНК-транскрипта, далеена выход его из ядра и подготовку к синтезу с него молекулы белка и наконец нато, чтобы белок вошел в ядро и приступил к управлению транскрипцией.
Такоезапаздывание в контуре обратной связи, предположительно, определяет периодколебаний таймера и, как следствие, размер закладываемых сомитов.Большинство клеток каждого новообразованного сомита быстро дифференцируется и формирует блок мышц, соответствующий одному мышечному сегментуглавной оси тела. После этого зародыш может (что он, впрочем, и делает) извиваться. Отдельные подгруппы клеток сомита пойдут по пути формирования позвонкаи разных соединительных тканей, таких как дерма. Одна из подгрупп отделяетсяот сомита и мигрирует от него в боковую несегментированную мезодерму, проползаячерез пространство между другими клетками: эти эмигранты дадут начало клеткампочти всех остальных скелетных мышц тела, в том числе мышцы конечностей.22.6.11. Ткани зародыша заполняются строго контролируемымивидами мигрирующих клетокЭмигрирующие из сомитов предшественники мышечных клеток, или миобласты, уже коммитированы к своей цели, но еще не дифференцированы в явном виде.2100Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиРис. 22.82. Запаздывающая отрицательная обратная связь (гистерезис), обусловливает осциллирующую экспрессию генов. а) Единственный ген, который кодирует регуляторный белок, тормозящий своюсобственную экспрессию с этого гена, может вести себя как осциллятор. Для того чтобы происходиликолебания, в контуре обратной связи должна быть задержка (или несколько задержек), а время жизнимРНК и белка должно быть коротким по сравнению с общей задержкой. Тогда период колебаний будетопределяться временем задержки.
Согласно одной из теорий, водителем ритма в таймере сегментации,управляющем формированием сомитов, является контур обратной связи подобного рода, основанныйна гене Her7 у данио рерио или на гене Hes7 у мыши (родственник Hes1). б) Предсказанные колебанияконцентрации мРНК гена Her7 и соответствующего белка, вычисленные с использованием грубых оценок параметров контура обратной связи, подходящих для этого гена у данио.
Значения концентрациивыражены как число молекул на клетку. Предсказанный период близок к наблюдаемому, которыйу данио составляет 30 минут на сомит.В колонизируемых ими тканях они смешиваются с клетками других классов, откоторых они практически неотличимы; однако втайне от своих соседей они будутподдерживать экспрессию специфических для миобластов регуляторных белков (таких как Pax3 и члены семейства MyoD) и, когда придет время дифференцироваться,они и только они одни превратятся в мышечные клетки (рис. 22.83).Конечная архитектура мышечной системы, к примеру в конечностях, определяется маршрутами, которыми следуют мигрирующие клетки, и выбором участков,которые они занимают.
Зародышевые соединительные ткани, во-первых, образуютсвоего рода матрицу, через которую путешествуют миобласты, а во-вторых, обеспечивают сигналы, направляющие их расселение. Независимо от того, из какогосомита они происходят, миобласты, которые мигрируют в зачаток передней конечности, сформируют систему мышц, соответствующую передней конечности, а те,что мигрируют в зачаток задней конечности, сформируют мышечную систему,соответствующую задней конечности.Тем временем мигрирующие клетки других классов избирают для своего передвижения другие маршруты. На линии, где нервная трубка отделилась от будущегоэпидермиса, часть эктодермальных клеток отрывается от эпителия и, разобщившись, также мигрирует от него прочь через мезодерму (рис.
22.84). Это клеткинервного гребня; они дадут начало почти всем нейронам и глиальным клеткампериферической нервной системы, пигментным клеткам кожи, а также клеткаммногих соединительных тканей головы, включая кости черепа и челюсти. Другие22.6. Перемещения клеток и формирование тела позвоночного животного 2101Рис. 22.83. Происхождение мышечных клетокмускулатуры конечностей. Перемещения клетокможно проследить, пересаживая клетки зародышаперепела в зародыш курицы; эти два вида весьмасхожи в своем развитии, но клетки перепела распознаваемы по характерному виду их ядрышек.Если клетки сомита зародыша курицы в возрасте2-х дней инкубации заменить клетками сомитаперепела и неделю спустя препарировать крылобудущей курицы, то обнаружится, что мышечныеклетки в крыле курицы происходят от пересаженных сомитов перепела.важные мигранты — предшественники клеток крови, зародышевых клетоки многих групп нейронов центральнойнервной системы, а также эндотелиальных клеток, образующих кровеносныесосуды.
Каждый из типов мигрирующих таким образом клеток колонизируетсобственный участок тела. В результатетаких перемещений большинство тканейв теле позвоночного представляют собойсмеси клеток различного характера, происходящих из далеко отстоящих друг отдруга частей зародыша.По мере того как мигрирующаяклетка путешествует через зародышевые ткани, она неоднократно вытягиваетвыросты цитоплазмы, которыми исследует ближайшую окружающую среду,улавливая тончайшие источаемые еюсигналы, к которым она особенно чувствительна благодаря своему специфическому набору белков-рецепторов клеточной поверхности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
