Том 1 (1129743), страница 75
Текст из файла (страница 75)
Длинный С-концевой хвост гистонаН1 нужен ему также и для высокоаффинного связывания с хроматином, но ни его положение, ни позицияN-концевого хвоста не известны. Изображение а схематично, б — модель структуры. (Изображение бзаимствовано из D. Brown, T. Izard and T. Misteli, Nat. Struct. Mol. Biol. 13: 250–255, 2006. С любезного разрешения Macmillan Publishers Ltd.)ними». Поэтому точные позиции нуклеосом на отрезке ДНК зависят главным образом от присутствия и природы других белков, связанных с ДНК. Благодаряприсутствию АТР-зависимых комплексов перестройки взаимное расположениенуклеосом на ДНК может быть очень динамичным и быстро изменяться согласнопотребностям клетки.4.2.11. Нуклеосомы обычно упакованы в компактную хроматиновую фибриллуХотя на хромосомной ДНК и образуются чрезвычайно длинные нити нуклеосом, хроматин в живой клетке, по всей вероятности, лишь изредка принимает развернутую форму «бусин на нити».
Вместо этого, нуклеосомы укладываются другна друга и образуют правильный строй, в котором ДНК уплотнена еще сильнее.Таким образом, когда ядра очень мягко лизируют на сетке электронного микроскопа, основная доля хроматина наблюдается в виде нити (фибриллы) с диаметромоколо 30 нм, что значительно толще, чем хроматин в форме «бусин на нити» (см.рис. 4.22).Как же нуклеосомы упакованы в 30-нм хроматиновой фибрилле? Этому вопросу еще не найден окончательный ответ, однако получена важная информация оструктуре фибриллы. В частности, высокоразрешающие структурные исследованиябыли проведены на гомогенных коротких нитях нуклеосом, приготовленных изочищенных гистонов и очищенных молекул ДНК.
Структура тетрануклеосомы,определенная с помощью рентгеноструктурного анализа, была положена в основу зигзагообразной модели укладки нуклеосом в 30-нм хроматиновой фибрилле(рис. 4.31). Но криоэлектронная микроскопия более длинных нитей нуклеосомговорит в пользу совершенно иной, соленоидальной, структуры с частично вклинивающимися друг в друга нуклеосомами (рис. 4.32).Глава 4. ДНК, хромосомы и геномы 369Что заставляет нуклеосомы столь плотно укладываться друг с другом в 30нм хроматиновой фибрилле? Одним важным фактором выступают связи междунуклеосомами, образованные гистоновыми хвостами, в особенности хвостами гистона H4 (рис.
4.33). Другой важный фактор — дополнительный гистон, которыйчасто пребывает в отношении 1:1 со стержнями нуклеосом, известный как гистонН1. Этот так называемый связующий гистон крупнее, чем каждый из стержневыхгистонов, и его намного сильнее «потрепало» в ходе эволюции. С каждой нуклеосомой связывается одна молекула гистона Н1, который контактирует и с ДНК и,с белком, видоизменяя тем самым траектирию выхода ДНК из нуклеосомы. Хотяеще не выяснено во всех подробностях, как Н1 уплотняет нуклеосомы в 30-нмфибриллы, изменение траектории выхода ДНК выглядит определяюще важнымфактором для того, чтобы нуклеосомная ДНК входила в зацепление и замкнуласьс образовыванием 30-нм фибриллы (рис. 4.34). В организмах большинства эукариот синтезируется несколько форм белка гистона Н1 с родственными, но весьмаразличными последовательностями аминокислот.Возможно, что 30-нм структура, обнаруженная в хромосомах, представляет собой постоянно меняющуюся мозаику из нескольких разновидностей Н1.
Например,линкерный гистон семейства Н1 присутствовал в структуре исследуемых нуклеосом,представленных на рис. 4.32, но отсутствовал в тетрануклеосоме, представленной нарис. 4.31. Более того, ранее у нас была возможность убедиться в том, что линкернаяДНК, которая соединяет смежные нуклеосомы, может варьировать по длине; такиеразличия в длине связок, вероятно, привносят местные возмущения в структуру.А присутствие многих других связывающихся с ДНК белков, равно как и белков,которые связываются непосредственно с гистонами, несомненно, привносит важныедополнительные особенности в любое сомножество нуклеосом.ЗаключениеГен — некоторая последовательность нуклеотидов в молекуле ДНК, которая служит функциональным элементом для производства белка, структурнойРНК или же каталитической либо регуляторной молекулы РНК. Кодирующиебелок гены эукариот обычно состоят из вереницы чередующихся интронов иэкзонов, связанной с регуляторными областями ДНК.
Хромосома образуетсяиз единственной и чрезвычайно длинной молекулы ДНК, которая содержитлинейную группу множества генов. Геном человека содержит 3,2·109 пар нуклеотидов ДНК, разделенных на 22 различные аутосомы и 2 половые хромосомы.Только малая доля этой ДНК кодирует белки или молекулы функциональнойРНК. Молекула хромосомной ДНК содержит также и три другие важные вфункциональном отношении последовательности нуклеотидов: точки началарепликации (сайты инициации) и теломеры позволяют молекуле ДНК эффективно реплицироваться, тогда как в центромерах дочерние молекулы ДНК прикрепляются к митотическому веретену деления, что обеспечивает их точноерасхождение по дочерним клеткам во время М-фазы клеточного цикла.ДНК эукариот тесно связана с равной по весу массой гистонов, которыеформируют повторяющиеся массивы ДНК-белковых частиц, названных нуклеосомами.
Нуклеосома состоит из октамерного гистонового стержня гистоновых белков, который обвит двойной спиралью ДНК. Нуклеосомы разделеныпромежутками около 200 пар нуклеотидов и обычно совместно упакованы (спомощью молекул гистона Н1) в квазирегулярное множество, образующее370Часть 2. Основные генетические механизмыРис. 4.35. Сравнение генетического наследования с эпигенетическим наследованием, проводимое поструктурам хроматина. Генетическое наследование основано на прямом наследовании нуклеотидныхпоследовательностей ДНК в ходе репликации ДНК. Изменения в последовательности ДНК не только точнопередаются от соматической клетки всем ее потомкам, но также — через зародышевые клетки — отодного поколения другому. Область генетики, рассматриваемая в главе 8, основывается на наследованиитаких изменений между поколениями.
Представленная здесь схема наследования эпигенетическоготипа основана на других молекулах, связанных с ДНК, и поэтому такое наследование менее устойчиво,чем изменение в последовательности ДНК; в частности, эпигенетическая информация обычно (но невсегда) стирается во время образования яйцеклеток и сперматозоидов.В этой главе обсуждается только один эпигенетический механизм, основанный на наследовании структур хроматина.
Другие эпигенетические механизмы будут представлены в главе 7, которая посвященарегулированию экспрессии генов (см. рис. 7.86).30-нм хроматиновую фибриллу. Несмотря на высокую степень уплотненияхроматина, его структура должна быть очень динамичной – чтобы сохранялась возможность доступа к ДНК. В самой нуклеосоме происходит некотороесамопроизвольное разматывание и повторное наматывание ДНК; однако общаястратегия обратимого изменения локальной структуры хроматина являетсяпрерогативой движимых гидролизом ATP комплексов перестройки хроматина.Клетки содержат богатый набор таких комплексов, которые нацеливаются наопределенные области хроматина в надлежащие моменты времени.
Комплексыперестройки сотрудничают с гистоновыми шаперонами, что позволяет импередвигать нуклеосомные стержни, воссоздавать их из различных наборовгистонов или даже полностью удалять их из нуклеосом, с тем чтобы высвободить связанную с ними ДНК.4.3. Управление структурой хроматинаОписав принципы упаковки ДНК в нуклеосомы и образования хроматиновоговолокна, мы обратим наш взор на механизмы, которые создают различные структурыГлава 4.
ДНК, хромосомы и геномы 371хроматина в различных областях генома клетки. Теперь мы знаем, что механизмытакого типа используются для управления многими генами в геномах эукариот.Самое главное, некоторые типы структуры хроматина могут быть унаследованы;то есть структура может быть непосредственно передана от клетки ее потомкам.Поскольку такого рода клеточная память основывается на унаследованной структуре белка, а не на изменении последовательности ДНК, она относится к однойиз форм эпигенетического наследования. Приставка epi в переводе с греческогоозначает «на» и соответствует сути механизма, потому что эпигенетика представляетсобой форму наследования, которая накладывается на генетическое наследование,основанное на ДНК (рис. 4.35).В главе 7 мы представим множество различных способов регулирования экспрессии генов.
Там мы обсуждаем эпигенетическое наследование подробно и представляем несколько различных механизмов, которые его обеспечивают. Здесь женас интересует только один из таких механизмов, основанный на структуре хроматина. Мы начнем этот параграф с введения в наследуемые структуры хроматина,а затем опишем основу для них — ковалентную модификацию гистонов в нуклеосомах. Мы увидим, что такие модификации служат опознавательными участкамидля белковых модулей, которые приносят определенные белковые комплексы ксоответствующим областям хроматина и таким образом оказывают определенныевоздействия на экспрессию генов или запускают другие биологические функции.За счет таких механизмов структура хроматина играет ключевую роль в развитии,росте и поддержании жизнедеятельности организмов эукариот, в том числе и наших с вами бренных тел.4.3.1. Некоторые ранние домыслы и предположения о структурехроматинаТридцать лет назад гистоны считались относительно неинтересными белками.Было известно, что нуклеосомы охватывают всю ДНК хромосом и, как думали,существуют для того, чтобы обеспечить упаковку огромного количества ДНК,имеющегося во многих ядерных клетках, в компактные хромосомы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
