Том 1 (1129743), страница 78
Текст из файла (страница 78)
Например, метка одного типа сигнализирует о том,что отрезок хроматина был недавно реплицирован, другая метка сигнализирует, чтоДНК в этом хроматине была повреждена и нуждается в восстановлении, тогда какмногие другие сигнализируют о том, когда и как должна проводиться экспрессиягенов. Малые белковые модули связываются с определенными метками, опознавая,например, триметилированный лизин 4 на гистоне H3 (рис. 4.42). Эти модули, какдумают, действуют совместно с другими модулями и выступают частью комплексасчитывания кода (code-reader complex), который позволяет специфическим комбинациям меток на хроматине привлекать дополнительные белковые комплексы,которые исполнят соответствующую им биологическую роль в нужное время (рис.Рис.
4.44. Некоторые определенные значения гистонового кода. а) Модификации на N-концевомхвосте гистона H3 показаны сообразно обозначениям на рис. 4.39. б) Хвост гистона H3 может бытьпомечен различными комбинациями модификаций, которые придают определенное «значение» отрезку хроматина, где такая комбинация расположена.
Известно лишь несколько такого рода значений,в том числе четыре представленных примера. Обратим внимание на один пример: триметилированиелизина 9 привлекает специфичный к гетерохроматину белок HP1, что вызывает распространяющуюсяволну дальнейшего триметилирования лизина 9, за которым следует дальнейшее связывание HP1,согласно общей схеме, которая будет проиллюстрирована вскоре (см. рис. 4.46). Не показан тот факт,который только что обсуждался (см. рис. 4.43), что считывание гистонового кода обычно предполагаетсопутствующее «общее» узнавание метки на других участках нуклеосомы, наряду с показанным узнаванием хвоста гистона H3.
Кроме того, требуются определенные уровни метилирования (моно-, ди- илитриметильные группы), как это показано на рис. 4.42.Глава 4. ДНК, хромосомы и геномы 381Рис. 4.45. Как набор комплекса «чтениязаписи» кода может распространитьизменения хроматина по хромосоме.Белок записи кода представляет собойфермент, который создает специфическую модификацию на одном илинескольких из четырех гистонов нуклеосомы. После его «вербовки» наопределенном участке хромосомы регулирующим гены белком записывающий белок («писатель») сотрудничает скод-считывающим белком («читатель»),чтобы распространять свою метку от нуклеосомы к нуклеосоме посредствомизображенного комплекса «чтениязаписи». Для того чтобы этот механизмработал, считывающий белок долженопознавать ту же метку модификациигистона, которую вносит записывающийбелок (см.
также рис. 4.43).4.43).Метки на нуклеосомах,образуемые ковалентными модификациями гистонов, динамичны, будучи постоянно удаляемыми и устанавливаемымис быстротой, которая зависитот их местоположения на хромосоме. Поскольку гистонные хвосты «высунуты» из нуклеосомы в направленииот стержня в стороны и с большой вероятностью доступны, даже когда хроматинуплотнен, они, казалось бы, обеспечивают особенно подходящий формат для создания меток в форме, которая может быть легко видоизменена всякий раз, когдаклетка потребует перемен. Хотя многое еще предстоит узнать о значении многихразличных комбинаций гистонного кода, несколько хорошо изученных примеровинформации, которая может быть закодирована в хвосте гистона H3, представленына рис.
4.44.4.3.6. Комплекс код-считывающих и код-записывающих белковможет распространять специфические модификации хроматина похромосоме на большие расстоянияЯвление мозаичного эффекта положения, описанное ранее, требует, чтобы покрайней мере некоторые модифицированные формы хроматина имели возможностьраспространяться на значительные расстояния по молекуле хромосомной ДНК (см.рис.
4.36). Как такое возможно?Ферменты, которые модифицируют гистоны (или удаляют с них модификации)в нуклеосомах, являются частью мультисубъединичных комплексов. Они могутпервоначально быть принесены к определенной области хроматина одним из сайтспецифичных к последовательности ДНК-связывающих белков (регулирующих гены382Часть 2. Основные генетические механизмыРис. 4.46. Как комплекс, содержащий считывающие, записывающие и АТР-зависимые белки перестройки хроматина, может распространять изменения в хроматине по хромосоме.
а) Распространяющаяся волна уплотнения хроматина. Этот механизм идентичен представленному на рис. 4.45, заисключением того, что комплекс считывающих–записывающих белков сотрудничает с АТР-зависимымбелком перестройки хроматина (см. рис. 4.29) для перемещения нуклеосом и упаковки их в высококонденсированную материю. Это крайне упрощенное представление данного механизма, который, какизвестно, способен распространять мажорную форму гетерохроматина на значительные расстоянияпо хромосомам (см. рис. 4.36). Специфичный к гетерохроматину белок HP1 играет главную роль в томпроцессе.
HP1 связывается с триметиллизином 9 на гистоне H3 и остается связанным с уплотненнымхроматином в качестве одного из считывающих белков в комплексе «чтения-записи-перестройки»,который, хотя и не полностью понят, является значительно более замысловатым, чем показанныйздесь. б) Фактическая структура комплекса «чтения-перестройки» хроматина, показывающая, как он,как думают, взаимодействует с нуклеосомой. Окрашенная серым модель демонстрирует RSC-комплексдрожжей, который содержит 15 субъединиц — включая ATP-зависимый белок перестройки хроматинаи по крайней мере 4 субъединицы со считывающими код доменами. (Изображение б заимствовано изA. E. Leschziner et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 104: 4913–4918, 2007. С любезного разрешения NationalAcademy of Sciences.)Глава 4. ДНК, хромосомы и геномы 383белков), которые мы обсудим в главах 6 и 7 (конкретный пример можно увидеть нарис. 7.87). Но после того как модифицирующий фермент «запишет» свою метку наодной или нескольких соседних нуклеосомах, могут последовать события, напоминающие цепную реакцию. В этом случае код-записывающий (code writer) ферментработает совместно с код-считывающим (code-reader) белком, находящимся в томже белковом комплексе. Этот второй белок содержит модуль считывания кода,который опознает метку и сильно связывается с недавно модифицированной нуклеосомой (см.
рис. 4.42), помещая прикрепленный к нему записывающий ферментвблизи соседней нуклеосомы. Посредством множества таких циклов чтения-записисчитывающий белок может переносить записывающий фермент вдоль ДНК, распространяя метку по цепочке «из рук в руки» по хромосоме (рис. 4.45).В действительности данный процесс более сложен, чем только что описаннаясхема. И считывающие, и записывающие «устройства» являются частями белковогокомплекса, который, вероятно, содержит множество и тех, и других и требует присутствия множественных меток на нуклеосоме – чтобы распространять их.
Болеетого, многие из таких комплексов «чтения-записи», или «читатель-писатель» (readerwriter), содержат также АТР-зависимый белок перестройки хроматина, при этомсчитывающие, записывающие и перестраивающие белки работают слаженно какв деле деконденсации, так и в деле конденсации протяженных отрезков хроматина – по мере того как считывающий белок движется по упакованной в нуклеосомыДНК (рис.
4.46).Некоторое представление о сложности только что описанных процессов можетбыть получено из результатов генетических скринингов мутантных генов, которыеили усиливают, или подавляют распространение и стабильность гетерохроматинав испытаниях на мозаичный эффект положения у дрозофилы (см. рис. 4.37).Как было упомянуто ранее, известно более 50 таких генов, и большинство изних, вероятно, «работает» в виде субъединиц в одном или нескольких комплексахсчитывающих-записывающих-перестраивающих белков.4.3.7. Барьерные последовательности ДНК блокируют распространение комплексов белков «чтение-запись» и тем самым разделяютсоседствующие хроматиновые доменыВышеупомянутый механизм распространения хроматиновых структур вызывает у исследователей следующий вопрос.
Поскольку каждая хромосома состоитиз одной непрерывной и очень длинной молекулы ДНК, совершенно неясно, чтопредотвращает какофонию перекрестных помех между смежными хроматиновымидоменами с различной структурой и функцией? Первоначальные исследования мозаичного эффекта положения предложили такой ответ: существуют определенныепоследовательности ДНК, которые отделяют один хроматиновый домен от другого(см. рис. 4.37). К настоящему времени несколько таких барьерных последовательностей идентифицировано и охарактеризовано с помощью методов генной инженерии,которые позволяют удалять или добавлять к хромосомам определенные областипоследовательности ДНК.Например, последовательность под названием HS4 обычно отделяет активныйхроматиновый домен, который содержит локус β-глобина, от смежной области заглушенного, конденсированного хроматина в эритоцитах (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
