Том 1 (1129743), страница 77
Текст из файла (страница 77)
ДНК, хромосомы и геномы 375Рис. 4.39. Ковалентная модификация хвостов стержневых гистонов. а) Структура нуклеосомы с обозначенным цветом местоположением первых 30-ти аминокислот в каждом из его восьми (зеленых)N-концевых гистонных хвостов. б) Обозначены хорошо известные модификации четырех гистоновыхстержневых белков.
Хотя здесь для обозначения метилирования используется один символ (M), каждыйлизин (K) или аргинин (R) может быть метилирован несколькими различными способами. Обратите внимание также и на то, что некоторые позиции (например, лизин 9 гистона H3) могут быть модифицированылибо метилированием, либо ацетилированием, но не тем и другим вместе.
Большинство из показанныхмодификаций заключается в присоединении относительно маленькой молекулы к гистонным хвостам;исключение — убиквитин — 76-аминокислотный белок, используемый также в других клеточных процессах (см. рис. 6.92). (Переработано из H. Santos-Rosa and C. Caldas, Eur. J. Cancer 41: 2381–2402, 2005.С любезного разрешения издательства Elsevier.)376Часть 2. Основные генетические механизмыстержневых гистонов.
Поэтому данный механизм регуляции генов помогает объяснить поразительно медленное изменение гистонов с течением времени.4.3.3. Гистоны стержня ковалентно модифицируются по множествуразличных сайтовБоковые цепи аминокислот всех четырех гистонов в стержне нуклеосомыподвергаются поразительно разнообразным ковалентным модификациям, включая ацетилирование лизинов, моно-, ди- и триметилирование лизинов, а такжефосфорилирование серинов (рис.
4.38). Большое число такого рода модификацийбоковых цепей происходит на восьми относительно бесструктурных N-концевых«гистонных хвостах», которые высовываются из нуклеосомы (рис. 4.39). Однаковстречаются также определенные модификации боковых цепей на дискообразномстержне нуклеосомы (рис. 4.40).Модификации всех вышеупомянутых типов обратимы. Модификация определенной боковой цепи аминокислоты в нуклеосоме осуществляется специфическимферментом, причем в большинстве своем эти ферменты воздействуют только на одинили несколько участков. За удаление каждой конкретной модификации боковойцепи отвечает иной фермент. Так, например, ацетильные группы присоединяютсяк определенным лизинам набором различных гистонацетилтрансфераз (HAT) иудаляются набором комплексов гистондезацетилаз (HDAC).
Аналогичным образомметильные группы присоединяются к боковым цепям лизина набором различныхгистонметилтрансфераз и удаляются набором гистондеметилаз. Каждый ферментнаправляется к определенным участкам на хроматине в определенные моментывремени жизненного цикла каждой клетки. Начальная «вербовка» этих ферментовпо большей части зависит от белков, регулирующих гены, – регуляторных белков(gene regulatory proteins), которые связываются с определенными последовательностями ДНК по длине хромосом и, в свою очередь, тоже производятся в разныеРис. 4.40.
Карта модификаций гистонов на поверхности кор-частицы нуклеосомы. Заметим, что гистонные хвосты были здесь опущены (сравните с рис. 4.39). Функции большинства этих модификацийстержня еще не известны. (Переработано из M. S. Cosgrove, J. D. Boeke and C. Wolberger, Nut. Struct. Mol.Biol.
11: 1037–1043, 2004. С любезного разрешения Macmillan Publishers Ltd.)Глава 4. ДНК, хромосомы и геномы 377периоды времени жизни организма, как описано в главе 7. Но, по крайней мере внекоторых случаях, ковалентные модификации на нуклеосомах могут сохранятьсянадолго, даже после того, как регулирующие гены белки, которые в свое времявызвали их, исчезнут, – и, таким образом, они несут в себе память об историиразвития клетки. Поэтому различные группы нуклеосом могут сильно отличатьсяпо схемам ковалентных модификаций, что зависит от их точного положения вхромосоме и от статуса клетки.Модификации гистонов тщательно регулируются и имеют важные последствия.Ацетилирование лизинов по N-концевым «хвостам», как правило, разрыхляетструктуру хроматина, отчасти потому, что присоединение ацетильной группы клизину удаляет его положительный заряд и тем самым снижает сродство «хвостов»к соседним нуклеосомам (см. рис.
4.33). Однако наиболее глубокое воздействиемодификаций гистонов заключается в их способности привлекать к отрезку хроматина, который был соответствующим образом модифицирован, специфическиебелки. Эти новые белки определяют, как и когда гены будут экспрессированы,а так же предопределяют другие биологические функции. Вот так точная структура хроматинового домена определяет экспрессию генов, в нем упакованных, и темсамым — структуру и функцию эукариотической клетки.Рис.
4.41. Структура некоторых минорных вариантов гистонов в сравнении с мажорным гистоном,который они заменяют. Эти гистоны встраиваются в нуклеосомы на определенных участках хромосомATP-зависимыми ферментами перестройки хроматина, которые действуют совместно с гистоновымишаперонами (см. рис. 4.30). Разновидность гистона H3 CENP-A обсуждается позже в этой главе (см.рис. 4.48–4.51); другие разновидности обсуждаются в главе 7. Последовательности, которые окрашены по-разному в каждом варианте, отличаются от соответствующей последовательности мажорногогистона.
(Переработано из K. Sarma and D. Reinberg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6: 139–149, 2005. С любезногоразрешения Macmillan Publishers Ltd.)378Часть 2. Основные генетические механизмы4.3.4. Хроматин приобретает дополнительное разнообразие за счетналичия сайт-специфичной замены гистонов на их минорные вариантыНесмотря на устойчивую консервативность аминокислотных последовательностей четырех стержневых гистонов на протяжении сотен миллионов лет, эукариотысодержат по несколько разновидностей гистонов, которые собираются в нуклеосомы.Эти гистоны присутствуют в гораздо меньших количествах, чем основные гистоны,и их консервативность в течение длительных периодов эволюции не столь высока.Для всех стержневых гистонов, за исключением гистона H4, известны минорныеварианты; некоторые примеры представлены на рис.
4.41.Основные гистоны синтезируются главным образом во время S-фазы клеточного цикла (см. рис. 17.4) и собираются в нуклеосомы на дочерних нитях ДНКсразу за репликационной вилкой (см. рис. 5.38). Напротив, большинство минорных вариантов гистонов синтезируется на всем протяжении интерфазы. Часто онивстраиваются в уже сформированный хроматин, для чего требуется процесс заменыгистонов, катализируемый АТР-зависимыми комплексами перестройки хроматина, окоторых было сказано ранее.
Такие комплексы перестройки содержат субъединицы,которые индуцируют их связывание как с определенными участками на хроматине,так и с гистоновыми шаперонами, несущими на себе ту или иную разновидностьгистона. В результате каждый вариант гистона встраивается в хроматин очень избирательно (см. рис. 4.30).Рис.
4.42. Считывание меток на нуклеосомах. Показана структура белкового модуля, который специфичноузнает гистон H3, триметилированный по лизину 4. а) Объемная модель домена ING PHD, связанногос гистонным хвостом (зеленый, триметильная группа выделена желтым). б) Ленточная модель, показывающая, как распознаются шесть N-концевых аминокислот на хвосте гистона H3.
Пунктирные линииизображают водородные связи. Это один из многих доменов PHD, которые узнают метилированныелизины на гистонах; различные домены прочно связываются с лизинами, расположенными в различныхпозициях, и способны проводить различие между моно-, ди- и триметилированным лизином. Подобнымже образом, прочие малые белковые модули узнают определенные боковые цепи гистонов, которыепомечены ацетильными, фосфатными и другими группами.
(Переработано из P. V. Pena et al., Nature442: 100–103, 2006. С любезного разрешения Macmillan Publishers Ltd.)Глава 4. ДНК, хромосомы и геномы 3794.3.5. Вместе взятые, ковалентные модификации и разновидностигистонов образуют так называемый «гистоновый код», который помогает установить биологическую функциюЧисло возможных различных меток на отдельной нуклеосоме огромно. Дажепри учете того, что одни ковалентные модификации взаимно исключающие (например, невозможно одновременно и ацетилировать и метилировать лизин), а другиемодификации совмещены, будучи выстроены в единую цепь в виде набора событий,ясно, что возможны тысячи их сочетаний.
Это разнообразие пополняется за счетРис. 4.43. Принципиальная схема, показывающая, как гистоновый код может считываться комплексомсчитывания кода. На рисунке схематично показан (зеленым) крупный белковый комплекс, который содержит ряд белковых модулей, каждый из которых распознает специфическую гистонную метку. Такой«комплекс считывания кода» связывается сильно только с областью хроматина, в которой содержитсянесколько различных гистонных меток, узнаваемых им.
Поэтому только определенная комбинацияметок вызовет связывание комплекса с хроматином и привлечет дополнительные белковые комплексы(фиолетовый), которые катализируют одну или несколько биологических функций.380Часть 2. Основные генетические механизмынуклеосом, которые содержат разновидности основных гистонов.Многие из комбинаций, кажется, имеют определенное значение для клетки,потому что они определяют, как и когда к ДНК, упакованной в нуклеосомах, открывается доступ; такие наблюдения привели ученых к выдвижению гипотезы огистоновом коде (histone code).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
