Биохимия 1 (1984) (1128709), страница 23
Текст из файла (страница 23)
Больной жаловался на слабость, головокружение, головную боль. До поступления на протяжении года он страдал от приступов сердцебиения и недостатка воздуха; последние несколько лет больной все меньше участвовал в спортивных играх и других мероприятиях, связанных с физической нагрузкой; за 3 года до поступления у него в течение 6 месяцев отмечалось выделение гноя из уха. С детства он час~о страдал от нарывов на ногах, которые заживали очень медленно.
При обследовании больного существенных отклонений от нормы в физическом и умственном развитии не отмечалось. Белки глаз были с желтоватым оттенком, слизистые оболочки бледны„лимфатические узлы увеличены. На голенях и бедрах было обнаружено около 20 рубцов. Значительные отклонения от нормы наблюдались са стороны сердца: расширение границ, шум. Как писал Херрик, «... создавалось впечатление, что сердце работае~ под действием какогото мощного стимулятора, хотя никаких стимулирующих сердечных средств больной не получал». Лабораторное обследование включшто тщательный анализ кала больного с целью выявления возможных паразитов, вероятность заражения которыми у больного, выросшего в тропиках, достаточно велика.
Однако никаких паразитов найдено не было. Часть 1 Конфирмация и динамика В мокроте не было обнаружено туберкулезных палочек. В моче содержались остатки клеток, что указывало на поражение почек. При анализе крови было установлено резкое отклонение от нормы: Обнвруисно Гремины нормы 2,6 1Ов мл !4,6-6,2) 10" МЛ 8 г)100 мн !14-18 г)1'!ОО мл 18 240 мл 4000-10 000 мл Количество тритроиигов Солернвнис ~смоглобнив Количество леявоин~ов Больной, несомненна, страдал анемией, поскольку содержание гемоглобина было вдвое ниже нормы. Его эритроциты очень различались по размеру, причем многие из них были гораздо мельче, чем в норме.
Кроме того, выявлялось большое число эритроцитов, содержащих ядро. Такие ядерные клетки служат предшественниками нормальных зрелых эритрапитов, лишенных ядра. Херрик так описал необычные эритроциты больного: «Красные кровяные тельца отличались непостоянством формы, на что особенно привлекало внимание, зта большое число тонких, удлиненных серповидных, похожих на полумесяц клеток.
Они обнаруживались в свежих пробах крови вне зависимости от того, как наносили кровь на стекло. В пробах крови, взятой одновременно у других лиц и обработанной в точно таких же условиях, такие клетки не обнаруживались. Несомненно, что они не были нн артефактом, ни какой-либо формой паразитического организма».
Больному было назначено общеукрепляющее лечение: отдых, хорошее питание, Через четыре недели он выписался. Самочувствие его улучшилось, количество гемоглобина возросло. Однако в крови все еще выявлялись «своеабразные, в форме полумесяца красные кровяные тельца, хотя их было меньше, чем раньше». Херрик был поражен такой клинической картиной и лабораторными данными. Прошло 6 лет, прежде чем он решился опубликовать этот случай, чистосердечно признавая, что больному «нельзя даже было поставить какой-либо диагноз». Автор отметил хронический характер заболевания н разнообразие патологических изменений, выявляемых при осмотре и по лабораторным данным: увеличение сердца, опухаиие всех лимфатических узлов, желтуха, анемия, признаки повреждения почек.
Он пришел к выводу, что происхождение заболевания нельзя связать с органическим поражением какого-либо одного органа. Херрик вьщелил как ведущий симптом нарушение картины крови и озаглавил сообщение об этом случае Своеобразные удвиненнь<е и серповидные красные кровяные тельца в случае тяжелой анемии.
Херрик высказал предположение, что «первопричиной заболевания может быть какое-либо неизвестное изменение состава самих телец». Серповидные клетки в крови больного серповидноклеточной анемией. Вид под световым микроскопом. (Печатается с любезного разрешения д-ра Р. Вппп.) Эритроцит больного серповидноклеточной анемией; микрофотография, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа. (Печатается с любезного разрешения д-ра 1. Т)<ощи>а<ге и д-ра К. 1 е<Е.) 5. Молекулярные болезин: серповвдиоклеточная анемия 89 5.1.
Серповндноклеточная анемия †хроническая гемолитвческая болезнь, передающаяся по наследству Вскоре после публикации Херрика были обнаружены и другие случаи этого заболевания, названного «серповидноклеточной анемией». В самом деле, серповидиоклеточная анемия †отню не редкая болезнь. В странах с достаточно большой прослойкой негритянского населения это заболевание представляет значительную проблему для здравоохранения. У негров серповидно- клеточная анемия встречается с частотой 4 случая на 1000 человек. В прошлом серповццноклеточная анемия приводила обычно к гибели больного, нередко в возрасте до 30 лет, вследствие инфекции, почечной недостаточности, сердечной недостаточности или тромбоза.
Серповидные эритроциты застревают в мельчайших кровеносных сосудах. В результате нарушается кровоснабжение, что приводит к повреждению различных органов, в особенности почек и костей. Серповидные клетки отличаются большей хрупкостью, чем нормальные. Поскольку они легко гемолизируются, их срок жизни укорочен. В результате развивается тяжелая анемия.
Хроническое течение заболевания проходит через кризы, когда доля серпо- оооо х Рнс. 5.3. Электронная микрофотография волокон дезоксигеннрованного гемоглобина серповидных клеток. На верхнем рисунке-поперечный срез, на нижнем — продольньш срез. Толщина волокон — 170 А. (ГшсЬ Ю.Т., Репцх М.Г., Вегг!ев Е Г., ОоЬ!ег Я., Ргос. Ыац Асад. Бей, 70, 719 (1973).] видных клеток в крови возрастает особенно сильно. Во время кризов у больно~о может развиться шок. Серповидноклеточная анемия передается по наследству.
Больные сгрнавиднаклетачной анемией гомазигатны на дефектному гену, локализованному в одной из аутосом. Люди, получившие один дефектный ген от одного из родителей и один нормальный аллель от другого, являются носителями признака сернавидноклгточнасти. У таких гетеразигот симптомы болезни обычно не Часть ! Конформации и динамика проявляются, так как иа долю серповидных эритроцитов у них приходится всего лишь 1;;, общего числа эритроцитов в венозной крови; у гомозиготных индивидов количество серповидных эритроцитов достигает 50 „.
Однако и носительство признака серповидноклеточности, которое встречается у негров в ощюм случае из десяти, не совсем благоприятно для организма. Так, для носителей признака серповидноклеточности может представлять опасность большая физическая нагрузка в высокогорье, полеты в негерметизированных самолетах, наркоз.
Почему? Мы выясним это в ходе дальнейшего изложения. 5.2. Дезокснгеннровяниьой серповилиоклеточный гемоглебня имеет пониженную растворимость Херрик высказал правильное предположение о локализации первичного дефекта, обусловливающего серповндноклеточную анемию, При снижении концентрации кислорода эритроциты больного приобретают серповидную форму на предметном стекле (п тйго.
Оказалось, что в этих клетках дефектен сам гемоглобин. Растворимость дезоксигемоглобина серповидных клеток примерно в 25 раз ниже растворимости нормального гемоглобина. При дезоксигенировании концентрированно~о раствора гемоглобина серповидных клеток образуется волокнистый осадок (рис. 5.3). Именно ~акой осадок деформирует зритроцит,придавая ему серповидную форму.
Гемоглобин серповидных клеток принято обозначать как гемоглобин 5 (НЬ Я) в отличие от гемоглобина А (НЬ А) — нормального гемоглобина взрослого человека. 5.3. Гемоглобин Я отличается от гемоглобина А но электрофоретической подвижности В 1949 г. Полнит (Ранйпй) и его сотрудники изучали физико-химические свойства гемоглобина в норме, при носительстве признака серповидноклеточности и при заболевании серповидноклеточной анемией. Использованный ими экспериментальный подход состоял в следующем: они сопоставляли подвижность исследуемых гемоглобинов в электрическом поле.
Метод определения подвижности в электрическом поле называется электрофорезам. Скорость миграции (Г) белка (или какого-либо другого соединения) в электрическом поле зависит от напряженности электрического поля (Е), общего о0 О ра и с— ЕХ 7 рН Рис.
5,4. заряда белка (с) и сопротивления ~рения (7'). Сопротивление трения определяется разме- ром и формой белка. Указанные величины связаны между собой соотношением Изозлентрическая точка белка — это значение рН, при котором данный белок не несет электрического заряда. При таком значении рН электрофоретическая подвижность равна нулю, поскольку с = 0 [уравнение (1)2. При рН ниже изозлектрической точки молекула белка заряжена положительно; при значениях рН, лежащих выше изоэлектричсской точки, белок заряжен отрицательно. Гемоглобин. серповидных клеток отличается от нормального по изозлектрнческой точке: Зависимость от рН злектрофоретической подвижности нормального гемоглобина и гемоглобина серповидных клеток.
Ге о бин нор- мальны» Гем - Ра н- бин оерно- на нндиьп клеток зригрогГи- гое Океигемогнобин 6,87 Дезоаеигемогнобин 6,68 7,09 0,22 6,91 0,23 Как видно из приведенной таблицы, различие между серповидноклеточным и нормальным гемоглобином для окисленной н восстановленной форм одинаково. Различие в электрофоретической подвижности гемоглобина А и 5 может объясняться изменением либо общего заряда г., либо коэффициента трения/.
Сам по себе эффект трения (обусловленный изменением формы) выразился бы в том, что одно вещество двигалось бы медленнее другого во всем диапазоне рН. В рассматриваемом случае этого не происходило, судя по тому, что кривые зависимости электрофоретической подвижности от рН имели одинаковый угол наклона (рис. 5 4). Кроме того, другие физико-химические исследования, а именно определение скорости седнментацин н свободной диффузии показали, что коэффициенты трения оксигенированных форм гемоглобина А и гемоглобина 5 были одинаковы. На основании этих наблюдений был сделан вывод о различии в числе или типе ионизированиых групп в сравниваемых гемоглобияах.
Сколько таких групп в каждом из гемоглобинов? Ответ дает кривая кислот- но-основного тнтровання гсмоглобннов. В области рН 7 эта кривая почти линейна. Изменение рН раствора гемоглобина на единицу создает разницу почти на ! 3 зарядов. Стало быть, различие в изоэлектрических точках на 0,23 соответствует примерно трем зарядам в молекуле гемоглобина. Отсюда следует, что гемоглобин серповидных клеток отличается от нормального наличием дополнительньгх 2 — 4 положительных зарядов.
С чем связано это отличие: с изменением состава полипептидной цепи или с изменением гема? Из серповидноклеточного гемоглобина был выделен порфирии; по данным определения точки плавления и ренттеноструктурного анализа он оказался идентичен порфирину нормального гемоглобина. Это показывает, что различие между двумя гемоглобинами заключается в особенностях состава полипептидных целей. У больных серповидноклеточной анемией (всегда гомозиготных по дефектному гену) имеется гемоглобин Я н нет гемоглобина А.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
