Биохимия 1 (1984) (1128709), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Н+ и СО, способствуют высвобожпеишо Ог (эффект Бора) Изменения рН в широком диапазоне, а также содержание СО, ие оказывают заметного действия на связывание кислорода миоглобином. В случае гемоглобина, напротив, закисление среды способствует отщеплению кислорода. Снижение рН в физиологических пределах сдвигает кривую диссоциации кислорода вправо, т.е. сродство к кислороду уменьшается (рнс.
4.6). Повышение концентрации СО, (при постоянном рН) также уменьшает сродство к кислороду. В тканях с высоким уровнем метаболизма, например в работающей мьшще, образуется много СОг и кислот. Повышение содержания СОг и Н+ в капиллярах активно метаболиэируюи(их тканей способствует оти(еялению 0 от оксигемоглобина. Этот важный механизм повышенной потребности в кислороде, характерной для тканей с активным метаболизмом, был открыт в 1904 г.
Кристианом Бором (СЬ. ВоЬг). Противоположный эффект, обнаруженный 10 лет спустя Джоном Холдейном (1. На1дапе), имеет место в капиллярах легких. Здесь высокая концентрация Ог способствует отшеплению Н' и СО, от гемоглобина совершенно аналогично тому, как высокая концентрация Н ' и СО, в активно метаболизирующих тканях способствует 1,0 к' в в в 0,5 б в Х Рнс. 4.6 ОтНЬ + Н + СОт Рнс. 4.7. в $05 о в Х Оч. гО (( Н вЂ” С вЂ” Π— Р— О Н вЂ” С вЂ” Н О О ( О=Р— О О а,в виефоефогавчарат (Вот) 73 высвобождению Ог.
Эти взаимоотношения между связыванием Ог, Н ' и СОг известны под названием эффект Бора (рис. 4.7). 4.5. Бнсфосфеглнцерат снижает сродство к кислороду Сродство к кислороду гемоглобина, находящегося в эритроцитах, ниже, чем у гемоглобина в растворе. Еще в 1921 г. Джозеф Баркрофт (1. Вагсгой) поставил вопрос: «Не присутствует ли [в эритроцитах| какое-то третье вещество... составляюшее интегральную часть кислород-гемоглобинового комплексаот Действительно, такое вещество есть. В 1967 г.
Рейнхолд Бенеш (К. ВепеесЬ) и Руг Бенеш (КпгЬ ВепевсЬ) показали, что 2,3-бисфосфоглицерат (БФГ) присоединяется к гемоглобину и тем самым оказывает сильное влияние на его сродство к кислороду, БФГ содержится в эритроцитах примерно в той же молярной концентрации, что и гемоглобин. В отсутствие БФГ Р,о для гемоглобина составляет 1 торр, как и для миоглобина, в присутствии БФГ Р,о для гемоглобина становится 26 торр (рис. 4.8).
Таким образом, БФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду в 26 раз. БФГ играе~ важную роль в физиологии: в отсутствие БФГ гемоглобин, проходя через капилляры тканей, где рОг равно - 26 торр, высвобождал бы лишь очень мало О,. БФГ влияет на сродство гемоглобина к кислороду путем присоединения к дезоксигемоглобину, но не к оксигемоглобину. Связывание кислорода и связывание БФГ-взаимоисключающие процессы. В определенном приближении оксигенирование гемоглобина в присутствии БФГ выражается следуюшим уравнением: НЬ БФГ + 4Ог ~~ НЬ (Ог)в + БФГ 0 20 40 60 80 Рог, торр Влияние рН на сродство гемоглобина к кислороду. Снижение рН от 7,6 до 7,2 приводит к высвобождению кислорода из оксигемоглобина.
В твенах с актив- В авгонньм ным мат»во»измом, альввовах например в мымцах Нт г НЬ +О СО, Сущность эффекта Бора. Механизм и стехиометрия процессов представлены в упрощенном виде. 0 20 40 60 80 100 РО, терр Рнс. 4.8. Бисфосфоглицерат снижает сродство гемоглобина к кислороду. 4. Гемоглобин: аллостернческнй белок 4.6. Кланачесное значение бнофосфоглвцерата Выявление роли БФГ в транспорте кислорода сыграло важную роль в нескольких областях клинической медицины. Так, например, на протяжении ряда лет оставалось непонятным, почему в крови, консервированной в среде кислота — цитрат — декстроза (общенринятая для консервирования крови среда), сродство к кислороду возрастает: Рзв становится равным 16 вместо 26 торр.
Теперь установлено, что повышение сродства к кислороду обусловлено одновременным снижением содержания БФГ с 4,5 до менее чем 0,5 мМ за 10дней хранения крови. Сродство консервированной крови к кислороду имеет крайне важное значение в клинических условиях. Если больному переливают большое количество крови с высоким сродством к кислороду, то возникает опасность недостаточного снабжения кислородом тканей. Попавшие я кровяное русло эритроциты, полностью лншенные БФГ, восстанавливают половицу его нормального содержания за 24 ч.
Этот срок может оказаться неприемлемым для тяжелых больных. Таким образом, в определенных условиях следует обращать внимание на то, чтобы при переливании крови больной получил эригроцнты с нормальным сродством к кислороду. Добавлением БФГ нельзя повысить его содержание в эрнтроцитах, так как БФГ, обладая высоким зарядом, не проходит через клеточную мембрану, Можно, однако, предотвратить снижение концентрации БФГ в консервированных клетках, добавляя в среду инозин. Незаряженные молекулы инознна проходят через мембрану эритроцнта и внутри клетки в результате сложной серии реакций (разд. 15.4) превращаются О ! Нн С "~~ С СН НС С l Н НО ОН ОН Иновия Часть 1 Конформацвя а динамика в БФГ.
В настоящее время инозин широко используется для сохранения функциональной полноценности консервированной крови. Открытие рели БФГ позволило также понять н некоторые адаптивные механизмы, включаюшиеся при нарушении снабжения тканей кислородом (т.е. при гилоксии). Возьмем для примера больных с тяжелой обструктивной эмфиземой легких. При этом заболевании затруднено поступление воздуха в бронхиолы; в результате артериальная кровь недостаточно насьнцается кислородом. рО, в артериальной крови таких больных составляет только 50 торр, т.е. оно вдвое ниже, чем в норме. Но при этом происходит компенсаторный сдвиг кривой насышения кислородом, обусловленный повышением концентрации БФГ с 4,5 до 8,0 мМ.
Прн таком содержании БФГ Р„становится равным уже не 26, а 31 торр. При Р„= — 31 торр насыщение кислородом в артериях ( Уд ) составляет 0 82, а в венах ( Ут) — 0 49; артерно-венозная разница (АУ) равна 0,33. Прн нормальном значении Р,в (Р,в = = 26 торр) У„= 0,86, Уч = 0,60 н Л'з' = 0,26. Сдвиг кривой диссоциация кислорода создает то преимущество, что увеличивает Л У с 0,26 до 0,33. Таким образом, повышение концентрации БФГ приводит к увеличению доставки кислорода в ткани на 27",Г. При некоторых норуигениял обмена веществ в эритроцитах содержание БФГ изменяется, что сопровождается соответственным изменением сродства гемоглобина к кислороду. Эти нарушения обсуждаются в одной нз следуюшнх глав (разд.
12.18). Нерешенной проблемой физиологии дыхания является механизм адаптации к высоте. И в этом случае изменение уровня в содержании БФГ имеет, по-внднмому, существенное значение. Когда человек поднимается от уровня моря на высоту 4500 м, уже через 2 дня концентрация БФГ в его эритроцнтах возрастает с 4,5 до 7,0 мМ и соответственно снижается сродство к кислороду.Насышение артериальной крови кислородом уменьшается нз-за снижения Рзм но количество транспортируемого кислорода возрастает (возрастает Л У), так как больше высвобождается кислорода в капиллярной сети.
При спуске с гор на уровень моря концентрации БФГ н Р„возврашаются к исходным величинам. 1,0 в $ и .4 Ю ч х О,б 2 Рис. 4.9. 4,7. Гемоглобин плода характеризуется высокпи сродством и кислороду Эмбрионам свойственен особый тип гемоглобина — гемоглобин Е(а,у,), который, как уже упоминалось ранее, отличается от гемоглобина взрослых. Важнейшая особенность гемоглобина Р состоит в том, что в физиологических условиях его сродство к кислороду выше, чем сродство к кислороду у гемоглобина А (рис. 4.9). Более высокое сродство к кислороду гемоглобина Р создает оптимальные условия для транспорта кислорода из крови матери в кровь плода. Гемоглобин Р оксигенируется за счет гемоглобина А (находящегося по другую сторону трансплацентарного барьера в кровеносной системе плаценты).
Высокое сродство крови плода к кислороду известно уже на протяжении многих лет, однако причина этого явления выяснилась лишь недавно. Оказалось, что гемоглобин Р слабее связывает БФГ, чем гемоглобин А, и, следовательно, обладает более высоким сродством к Ог. В самом деле, в отсутствие БФГ величины сродства этих гемоглобинов располагаются в обратном порядке. Это казалось загадочным до тех пор, пока не выяснилось, что экспериментальное определение кривых диссоциации кислорода следует проводить при добавлении БФГ, поскольку зто соединение присутствует в эритропитах как плода, так и взрослого. Эритроциты плода обладают более высоким сродством к кислороду, чем эритроциты матери, В присутствии бисфосфоглицерата сродство к кислороду гемоглобина плода выше, чем у гемоглобина матери.
4.8. Длв проявления яллостерического эффекта необходимо взаимодействие субъеднииц Рассмотрим структурную основу аллостерических эффектов. Гемоглобин можно расщепить на составляющие его полипептидные субъединицы. Выделенные а-цепи гемоглобина по своим свойствам имеют' много общего с миоглобином. Сама по себе а-цепь характеризуется высоким сродством к кислороду, гиперболической кривой диссоциации кислорода и таким связыванием О„которое нечувствителыю к изменению рН, концентрации СОз и содержанию БФГ. Изолированные ()-цепи легко образуют тетрамер Р „называемый гемоглобином Н. Подобно а-цепи и миоглобину, р4 полностью лишен аллостерических свойств.
Отсюда следует, что алласшерические свойства гемоглобина возникают в результате взаимодействия субьедияиц. Функциональная единица гемоглобина — эта тетрамер. сосюаяигий из иалияепеидиых целей двух тинов, Рис. 4.18, 4. Гемоглобин: аллостернчеекий белок Проекция части карт электронных плотностей оксигемоглобина (красный) и дезоксигемоглобина (синий), полученная при разрешении 5,5 А. Показаны спирали А и Н двух ()-цепей гемоглобина. Центральная часть схемы соответствует центральному углублению в молекуле.
Здесь показано одно нз конформационных изменений гемоглобина, сопутствующих присоединению кислорода, а именно сближение двух Н-спиралей. ( Регпгх М, Р„ Хаьпге, 228, 738 (1970).1 Ча(-1 аг Ча1-1 а, 1 ос )Г Контакт Рис. 4 31. 7б Модель окснгемоглобина при низком разрешении, Показаны два вида контактов между пи (3-цепями. сс-Цепи изображены белым, ))-цепи-серьии.
Три гема, видные на модели, обозначены буквой Н. Область аз))с-контактов показана синим, а сссб;контакта — желтым. [Регцгх М. Г„ТепЕус)с 1.. Рн Со!д Зрг(пй НагЬог Бугор. Оцап1. Вю)., 36, !9б (1971).3 4.9. Четвертичная структура гемоглобина зиачителыю изменяетси при оксигеннрованнн В 1937 г. Феликс Гауровиц (Е. Напгосч(сх) обнаружил, что кристаллы дезоксигемоглобина при оксигенировании разрушаются. Объясняется это тем, что структура оксигемоглобина заметно отличается от структуры дезоксигемоглобина и оксигенированные молекулы уже не укладываются в кристаллическую решетку дезоксигемоглобина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
