Lenindzher Основы биохимии т.2 (1128696), страница 57
Текст из файла (страница 57)
Клетки избрали другой путь. Сначала СОз присоединяется ко 2-му углеродному атому, да еще и с «неправильной» стороны. После того как эпнмераза переместит СО, на с<правильную» сторону 2-го углеродного атома с образованием 1.-метилмалонил- СоА, естесгвенным представлялся бы перенос карбоксильиой ~руины от 2-то углеродного атома пропионильной группы к 3-му (рис. 18-12). Вместо этого перемешается такая объемистая группа„ как --СΠ— 8 — СоА, с участием сложного кофермента--дезоксиаленозилкобаламина. По-видимому, н здесь сложность объясняется тем, что для решения трудной химической задачи клетки избрали обходный путь.
Весьма интересна реакция, катализнруемая метилмалоннл-СоА--.мутазой. ( мм» в„! — с — г.— =- — -- '— 'с- — с- 4-.а а и н И.я еиз зе в итипе н -с' — — -сг соон= и- н н ~З ~2 с---с — соон Рис. !8-!х Внутримолекулярная перестройка в реакции. ватализнруемой метилмалонил- СоА.. мутазой. Кофермент В„принимает участие в реакцияк, в которых атом водорода обмеиимется на 1руппу Х. свизаннук> с сосед- ним утлерздным атомом Л. Модель реакции. Б Реакция, каталнзируемая метилмалонил:- СоА — мутазой. Она заключается в обмене группы --СО"-8--СоА (рис. 18 — !2), присоелиненной в исходной пропионильной группе метилмалонил-СоА ко 2-му углерод- ному атому, на ат.ом водорода, связанный с 3-м атомом углерода.
Это одна из тех сравнительно редких ферментативных реакций, в которых алкильная группа (свободная или замешенная) обменивается на атом водорода при соселнем атоме углерода. Все ферменты, катализирующие необычные реакции такого типа, содержат 5'-лезоксиаденозилкобаламин (разд. 10.11). Напомним в связи с этим, что при нарушении всасывания нитамнна В,з в кишечнике развивается злокачественная анемия.
МетилмалонилСоА является промежуточным продуктом не только в процессе окисления жирных квслот с нечетным числом атомов углерола, но также и в процессе окислительного расщепления трех аминокислот — меттзнанцна, ва.тина и иэалейвина (разд. 19.7). У человека известен ряд врожденных нарушений обмена метилмалонил-СоА, проявляющихся обычно в раннем детстве. Встречается, например, такой генетический дефект, как понижение или отсутствие активности метилмалонил-СоА — мутазы, при котором метилмалонил-СоА не может преврыцаться в сукцинил-СоА.
Вследствие э~ого невозможны и все дальнейшие метаболические ЧАСТЬ П. БИОЭНЕРГЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ превращения метилмалоновой кислоты, так что она в больших количествах появляется в крови и в моче, что приводит к понижению рН крови. Это состояние носит название мети.тмаланагннай ацидвмии. У некоторых больных удается добиться улучшения, вводя им большие количества витамина В„. Это оказывается возможным в тех случаях, когда генетический дефект проявляется в снижении скорости ферментативной реакции, посрелством которой витамин В„превращается в свою активную коферментную форму. Встречаются, однако, и такие больные с метилмалонатной ацидемией, у которых генетический дефект затрагивает белковую часть молекулы метилмалонил-СоА — мутазы. Таким больным введение витамина Вэл не приносит облегчения; болезнь в этих случаях может привести к смерти.
18.9. Гевгюглиции (токсичное вещесгво, вырабатываемое некоторыми растениями) подавляет окисление жирных кислой На Ямайке среди бедного населения встречается эндемическое заболевание, которое, как уже давно замечено, связано с употреблением в пищу незрелых плодов В1(а)1М лар(аа. Это заболевание характеризуется гнпогликемией (пониженным содержанием сахара в крови) и нарушением обмена жирных кислот. Токсическое действие плодов В(1д(11а ларЫа обусловливается содержащимся в них гино. глицином, представляющим собой производное пропионовой кислоты (рис. 18-13).
В процессе метаболизма гнпоглицин превращается в вещество, которое в форме соответствующего СоА- эфира является мощным и специфическим ингнбитором окисления СоА-эфиров жирных кислот с короткой цепью, главным образом бутироил-СоА. В присутствии этого вещества бутнроил-СоА гидролизуется с образованием свободного бутирата, который в избытке накапливается в крови и косвенным путем вызывает гипогликемию. Н Н Н ( ! ! Н,С=С вЂ”. С вЂ” С вЂ” С вЂ” СОО с Гнпоглнцнн А Н Н 1 Н,С=С вЂ” С вЂ” С вЂ” СОО С Н Н Иетнленцикло пропнлвцетат АТР + СоА-ЕН АМР + РР, "1 Н Н ! ! Н,С=С вЂ” — С вЂ” С вЂ” С вЂ” Š— СоА С ,С НО Н Н Метнленцнклопропнлацетнл.СОА (мощный ннгнбитор окисления бутнронл.СоА) Ряс 1й-13.
Гнпоглвппн А, прпсутствуюгляй в веэрелых пловах Вйййы епр1йе, превраюветсв ферыентатавныы путем в чрезвычайно мопв пый ннгпбвтор оквслепнв СоА-эфнров жврнви квслот с короткой пепыо. !В. !О. Образование кетоновых тел в печени и их окисление в других органах У человека и у большинства других млекопитающих образовавшийся при окислении жирных кислот ацетил-СоА подвергается в печени дальнейшим превращениям по одному из двух путей. Первый из этих путей †окислен через цикл лимонной кислоты — мы уже описали.
Второй путь приводитк образованию ацетоацеииана и (3-(э-гидроксибутирата, которые вместе с аценэаном носят название кен1ановых тел (рис. 18-14). Ацетоацетат и Р-гидроксибутират не подвергаются в печени дальнейшему окислению, а доставляются кровью к периферическим тканям, где они окисляются в цикле лимонной кислоты. Первый этап образования ацетоацетата в печени заключается гл. 18. окислннив жирных кислот в ткднях животных 565 сн,— с — сн,— соо- Ацетоацетат Ацетоацетил СсА он ! сн,— с — сн,— соо СНз — СΠ— 8 — Сод Ацетнл СоА Нзп ~ Гилрсксиметилглугарил-СоА- 1 синтаэа С А — ЗН+Н.
'1 н !2.!З-гидроксибутярат СНз — С вЂ” СНз Ацетон ~Н1з С вЂ” Э вЂ” Сод В-Гидроксир метилглутарил.СсА 1 Рис. 18-1а Кетоноаые тела. в конденсации двух молекул ацетил-СоА; эта реакция катализируется тиолазой: Гидроксиметилглутарил-Ссд— лиана Ацетил — 8 — СоА + + Ацстил — 8 — СоА Ацетоацетил — 8 — СоА + СоА — БН. Ацетоацетат СНз — С вЂ” 3 — СоА Ацнгнл-Соя о Образовавшийся таким путем ацетоацетил-СоА после отщепления СоА превращается в свободный ацетоацетат в результате двух последовательных реакций (рис. 18-15), описываемых суммарным уравнением: Ацетоацетил — Я вЂ” СоА + НтО— Ацетоацетат + СоА — БН.
Рис. 18-15. Ототенление СоА от ацетоацетил- СоА. Этот пролете носит назеание деазтнлиро- ааниа Гндроксиметилглутарнд-СоА аеллетса также важным цромежуточным продуктом биосинтеза колестерола !гл. 2И. ственником образующегося в небольших количествах ацетона. Будучи нестойким соединением, ацегоацетат теряет свою карбоксильную группу либо самопроизвольно. либо под действием ацепуоагреваи1декарбоксидаэы; СН.— С вЂ” СН.— СОО- + Н+ — СН,— С вЂ” СН, + СО, Ацетовцетат Ацетон ментов — О-(5-гидроксибутиратдегидроге Ацетон — летУчее соелинение.
Он наканазой: плие»ется в больших количествах в крови больных сахарным диабетом и пригь д б и т + (т!Агу+ дает их лыханнуо характерный сладко ватый запах, который иногда ошибочно О-(5-гидроксибутиратдегидрогеназа про- принимают за запах спиртного. Своявляет специфичность в отношении бодный ацетоацетат и Р-11-гидроксибу- В-стереоизомера и не действует н» 1: тират, образовавшиеся в описанных выизомеры (3-гидроксиапил-СоА (этот фер- ше реакциях, диффундируют из клеток мент не следует путать с Ь-3-гндроксиа- печени в кровь и доставляются кровью цил-СоА — дегидрогеназой; разд. 18.4,ву.
к периферическим тканям. Ацетоацетат является также предше- Смысл образования кетоновых тел за- ЧАСТЬ Ц. БИОЭНЕРГЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ ключается в том, что часть ацетил-СоА, получающегося при окислении жирных кислот в клетках печени, избегает здесь дальнейшего окисления и направляется — в форме кетоновых тел — в другие ткани, где и подвергается окислению до СОе н Н,О.
Образование кетоновых тел-это своего рода «перепускной» путь. один из многих путей, которые печень использует для того, чтобы направлять клеточное топливо в другие области тела. В норме концентрация кетоновых тел в крови очень низка, однако при сахарном диабете, а также во время голодания она может достигать весьма высокого уровня. Подобное состояние, носящее название кепюза, возникает тогда, когда скорость образования кетогювых тел в печени превышает способность периферических тканей к их утилизации. При диабете нарушена способность тканей использовать глюкозу крови.
Чтобы как-то компенсировать это нарушение, в печени сжигается в качестве топлива больше жирных кислот. Однако это влечет за собой «перепронзводство» кетоновых тел. так как периферические ткани не успевают их окислять. В периферических тканях (У-()-гндроксибутират под действием (л-()-пгдроксибугнратдегндрогеназы окисляется до ацетоацетага: гь()-гидрокснбутират + ХАО " Ацетоацетат + )ч(АРН + Н Этот ацетоацетат затем активируется, образуя соответствующий СоА-эфир. Остаток СоА переносится на ацетоацетат от сукцинил-СоА (промежуточного продукта в цикле лимонной кислоты; разд.
16.5,г) в реакции, катализируемой 3-кегпоацил-СоА пгрансферпзой: Сукцинил-Я-СоА + Ацеюацетаг— Сукцннат + Ацетоацетнл - -8-. -СоА. Ацетоацетил-СоА расгцепляется тиолпзой с образованием ацетил-СоА; Ацетоацетил-- Я вЂ” СоА + + СоА — 8Н 2Ацетнл — -Я вЂ” -СоА. Ацетнл-СоА вступает затем в цикт лимонной кислоты для окончательного окисления в периферических ~канах. 18.11. Регуляция окисления жирных кислот и обраювання кетоновых тел В печени дальнейшие превращения СоА-эфиров жирных кислот, образовавшихся в цитозоле, могут пойти по одному нз двух главных путей, Один из них представляет собой окисление этих эфиров в митохондриях, а другой -превращение их в триацилглицеролы и фосфолипиды под действием ферментов цито- золя.
Какой будет фактическая судьба СоА-эфиров длинноцепочечных жирных кислот, зависит от скорости их поступления в мизохондрии. Трехэтапный транспортный процесс, посредством которого отщепившиеся от цитозольных СоА-эфиров жирных кислот ацильные группы проникают через мембрану в митохондриальный матрикс (после присоединения к карнитину), регулирует скорость всего процесса окисления жирных кислот. Если ацильные группы проникли в митохондрии, то они обязательно будут здесь окислены и в конечном счете полностью превратятся в ацетил-СоА.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
