Lenindzher Основы биохимии т.1 (1128695), страница 60
Текст из файла (страница 60)
Из- 218 ЧАГТЪ !. БИОМОЛЕКУЛЫ за этой разницы гемоглобин Б движется в электрическом поле несколько медленнее гемоглобина А. Остатм < лутимнгкзьюй кчсдсты СОО! (".Н. Н СН. — Н вЂ” С вЂ” (— 11 и О 1 а ра! Н!х гжп Т(л Р~о (ни О1н !ль ! гемоглобина! Са1.НЬ.!.ен.ТВг.Рто Ва!.(3!н-!.тз . ! геьюглобин 81 Н,С Сн, / Н СН 1 — и — г.'--с— 11 Н О Остаток сванка А йЛ9. к.ерппанднаи форма зритрпннтОВ Обусловлена силОиностьуО м(ьтенул !ГемО('лООННВ Ь н агре анни Замена двух осгатков ! Лугам иновой кислоть( остатками валина в молекуле белка, содержашей 574 аминокисло и!ых остатка, на первый взгляд кажется не очень значительнылз изменением, однако остаток, занимагощий шестое положение в б-пепи. оказывает весьма сильное влия- Рис.
и-23. Л 1 епетнчсское нарушение в серповидноквез очном гемоглобина В разу~ ~ьта ~ е муз ацин ~ сна, «однру ю~ цего 13-цепь,оста.ок ~лу~аминовой кислоты, нрисутс ~вуюпгигз а положении 6 13 цепи нормальны о ~ емс» с обила Д. замешен на остаз ок валина Такая замена приводит к утра |с одно~ о озрица ~ е заноз о зараза в каждой из двух б-цепей Б Расположение !63 мутаций (кружки, обае.генные червон:~илией), зврегис грирпванньж в. емоглобивах че юлека к !979 ~ !03 муз анни находится в бизанях и 38 мутаций в а-цепях. Инвариантные лля обеих цепей ос~ атки обозначены красными кружкама. Мутации, локализованные а окрестности ~ еьзогруппьь с болывон степенью вероятное ~ и приводят к серьЕзныьз фуякциональным наругпениям гемоглобина гл. е.
глоб!'лярные белки: гнмоглокнн Осзитои. по- являющийся я му!а«гном ба!»с Нормияьимкэ! Остаток и сьо цоиожииис я цепи М у.! ан и! мй гсмосюбщ! а-щщь »1!ц С1п Ляр Ту! 1.уя 1 уя 1 ~Гоцци!ау Норфол« МБ» и кзщил» аа Ви о уб 1.уя 30 Са1ц 57 Са1у 58 Нщ 68 Аяп ! !6 Са1ц !1-цсп! 6 С1ц 6 С!и 7 Са!ц 26 С!!и 63 Нкя 63 Нв 67 З!п1 121 С!и Еуи Ча! Са1у Еуя Ту! Агк г3!ц Са!п Г 8 агап-Хам Е Мсаиа ауи Цюрих Ммиозиаи Опенлиая ние па четвертичную структуру кемоглобина. Появление валина в положении, нормально занимаемом остатком глутаминовой кислоты, приводит к возникновению «липкого» гидрофобного контакта на поверхности молекулы, где расположен шестой остаток !1-цепи. В результате молекулы дезоксигемоглобина Б слипаются и образуют аномально длинные нитевидные агрегаты.
которые и обусловливают серповидну!о форму эритроцитов (рис. 8-21!. 8.20. «Неправильные» аминокислоты поивлиютси в белках в результате генных мутаций У людей, страдающих серповидноклезочной анемией, ген, ответственный за синтез р-цепи гемоглобина, вследствие необратимой мутации кодирует включение остатка валина в положение, кде в нормальном гемоглобине находится остаток глутаминовой кислоты; при этом все остальные аминокислоты !3-цепи занимают свои обычные положения.
Серповидноклеточный гемоглобин — это результат только одной из более 300 различных мутаций, обнаруженных в гемоглобиновых генах человека„ причем в большинстве случаев такие мутации приводят к замене какой-нибудь одной аминокислоты в и- или 8-цепи гемоглобина !рис. 8-23; табл. 8-41. Многие из этих мутаций бьщи выявлены при помощи электрофоретических тестов, а также из анализа пептидных карт гемоглобина, выделенного из крови больных, у которых эритроциты имели те или иные отклонения от нормы. Гемоглобин не единственный белок, содержащийся в организме человека, который претерпевает генетические изменения, обусловленные мутациями.
Все белки, глобулярные и фибриллярные, подвержены мутациям. Гемоглобину уделяют значительно больше внимания просто потому, что многие изменения молекулярной структуры гемоглобина вызывают у людей выраженные нарушения кровообращения или дыхания. Кроме того, гемоглобин легко выделить из Таб.щиа 8-4. Нскозорыс мугапкиыс гсмогяо- бины человека" " Му!алии чщпс всего обозначают название гороца или местности, глс оии бьщи обнаружены.
Ссрповилиуи! форм! клеток вызывает тольао щмоклобци 8. зару!по мугяитиыс гсмоглобииы харпятсриэуюзся ииыыи фуикпиоияльиыми изменениями. небольших проб крови, взятых для анализа. Мутации, ведущие к изменениям в аминокислотной последовательности, обнаружены и во многих других белках человека, включая разного рода ферменты, участвующие в процессах обмена, а гакже фибриллярные белки, например коллаген. Хотя мутации, вызывающие те или иные изменения в молекулах белка. рассматриваются обычно как генетические «дефекты», в генах, содерзквщнх информацию о структуре белковых молекул, могут происходить и такие мутации, ко- ЧАСТЬ ! БИОМОЛЕКУЛЫ Рис.
8-24 Отлогих ельная частота раснространения генасерноанлиоклегочности в различных частях Африки Зоны, соох ветствуюшие наибольшему раснрссгранению хтого гена, нахолнгся н тех облас гак, гне котла-то основной причинои смертности была малярия. торые «улучшают» белок. т.е.
способствуют более эффективному выполнению им его функции, вследствие чего организм, несущий такой ген, оказывается лучше приспособленным к условиям его существования. В определенной степени это относится и к мутации, обусловившей возникновение серповидноклеточного гемоглобина. В некстгорых районах Африки до 40'ь негритянского населения являются носителями гена серповидноклеточности. Это указывает на то, что данная мутация должна иметь приспособительное значение.
Действительно, коренные африканцы, несущис ген серповидноклеточности, значительно меньше подвержены малярии, вызываемой переносимыми комарами паразитами, которые проникают в эритроциты человека и размножаются в них. В серповндных эритроцитах условия для развития малярийных паразитов менее благоприятны. чем в нормальных. Географические районы Африки, в которых чаще всего встречаются носители серповидно- клеточности; это как раз те местности, где когда-то наиболее широко была распространена малярия (рис. 8-24). Таким образом, ген серповидноклеточности увеличивал шансы на выживание у жителей тех районов Африки, где малярия была эндемическим заболеванием и причиной высокой детской смертности.
Хотя ген серповидноклегочности, по всей вероятное~и, давал определенные преимущества его носителям в тех районах Африки, в которых свирепствовала малярия, в настоящее время он, безусловно, «вреден» для его обладателей, особенно для негров. переселившихся из Африки в другие районы мира, где чалярия редко встречается и средняя продолжительность жизни намного выше.
На основе полученных сведений о структуре и конформации гемоглобина предпринимаются попьпки найти способ рационального лечения серповидноклеточной анемии. Они сводятся к поиску таких лекарственных веществ или химических соединений, которые не оказывали бы неблагоприятных воздействий на организм н былй бы способны взаимолейсзвовать с одной или несколькими функциональными группами люлекулы гемоглобина 8, предотвращая тем самым вредные последствия замены в )3-пенях глутаминовой кислоты на валин. Уже найдено несколько химических соединений, которые при добавлении их в пробирку с эритроцитами почти полностью препятствуют образованию клеток серповидной формы.
Например, ли«наги ксьхия Реагирует с определенными аминогруппами молекулы г.емоглобина $, что приводит к образованию карбамоил-производных гемоглобина (рис. 8-25), при лезоксигенации которых эритроциты не принимают серповидной формы. Однако ввеление цианата калия больным серповидноклеточной анемией небезопасно, так как это соединение вызывает побочные токсические эффекты. Тем не мс- ГЛ. 8. ГЛОБУЛЯРНЫЕ БЕЛКИ: ГЕМОГЛОБИН 221 Остаток СНз СНа г сн ! Н вЂ” С,—,))Нз+ И=С вЂ” О О=С Ц "' !в ! Х -концевой остаток валина лина Рис. 8-2Х Образование Х.карбамоилпроизволного 1Ч-конневого остатка валина в б-пепи гемоглобина 5 при обработке его ~п Ипо пианатом калик.
После 1акой химической моднфнкании только одного вминокислотного остатка зритропиты больных серповидноклеточной анемией при дсзоксиген анин уие не принимают серповидной формы нее поиски эффективных средств против серповилноклеточной анемии вселяют некоторую надежду на то, что в конце концов методы биохимической инженерии позволят сконструировать соединение, которое не только предотвратит вредное влияние гемоглобина В, но и не будет оказывать никаких неблагоприятных воздействий на другие белки организма. Краткое содержание главы Глобулярные белки, судя по результатам исследования их формы и размеров, имеют компактно свернутые полипептнлные цепи. Рентгеноструктурный анализ миоглобина и других небольших по размерам одноцепочечных белков, таких, как цитохром с, лизоцим и рибонуклеаза, показывает, ч'го для каждог о из этих белков характерна определенная третичная структура, т.е.
специфический способ свертывания полипептидной цепи н пространстве. Во всех глобулярных белках полипептидные цепи очень плотно свернуты, так что внутри молекулы белка если и остается, то лишь немного места для молекул воды. Почти все з идрофобные К-группы скрыты внутри молекулы и экранированы от взаимодействия с водой, большинство же ионных К-групп находится на поверхности в гидратированном состоянии и обращено в сторону СНв СНз ', гг СН 0 ! !! Н вЂ” С вЂ” И вЂ” С вЂ” )ь)Н !в ! Г)=С Н Карбамоильная группа 1ч)- карбамоилва- водного окружения. Третичная структура свернутой полипептидной цепи стабилизируется целым рядом нековалентных взаимодействий ~особенно гидрофобными взаимодействиями между неполярными К-группами), электростатическим притяжением между противоположно заряженными К-группами и водородными связями.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
