Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 69
Текст из файла (страница 69)
Например, кистозный фиброз возникает в результате дефекта мембранного белка СРТК (суэс!с 7)бгаьтй (п7льтетЬгцпе санг)истапсе гейцйгог), выполняющего функцию ионного канала для транспорта ионов хлора. Чаще всего возникновение заболевания связано с делецией остатка РЬс в положении 508 белка СРТК, которая привалит к появлению неправильно упакованного белка. Большая часть белка уничтожается, и его нормальная функция не выполняется (см. доп. 11-3).
Многие мутации коллагена (с. 191), вызывающие нарушение свертывания, также привалят к развитию заболеваний. Ярчайший пример нарушения свертывания белка — прионовая болезнь (доп. 4-6). ° же относят к губчатой энцефалапатии, поскольку мозг бального часто напоминает губку (рис. !). Прагрессирукяцее разрушение мозга приводит к спектру неврологических симптомов, включая потерю массы тела, нарушение осанки, равновесия и координации, а также патсрю коп~итивнай функции. Типичными признаками этап> смсртелыюга заболевания являнпся умствепныс отклонения и нарушения координации.
]2!6] Часть !. 4. Трехмерная пруктура белков Рис. 1. Окрашенный срез коры мозга пациента с болезнью Крейцфельда †Яко. Видна губчатая (вануолярная) дегенерация ткани — наиболее характерный нейрогистологический признак. Внутри клеток видны желтоватые вакуоли, в основном в отростках пре- и постсинаптических нейронов. В данном образце размеры вакуолей варьируют от 20 до 100 мкм.
В 1960-х гг. ученыс обнаружили, что болсзпетворный агснт не содержит нуклеиновых кислот. Тиква Алпер выдвинула гипотезу, согласно которой втим агентом является белок. Вначате зта идея показалась бессмысленной. Вгс извсстныс к тому времени болсзнетворныс агснты (вирусы, бактерии, грибы и др.) солсржали пуклеиновые кислоты, а их вирулснтность была связана с воспроизведением и распространснисл> генетического материала. Но четыре десятка лет исследований, в частности работы Стенли Прузипсра, показали, мо губчатая знцефалопатия имеет другой механизм.
Болезнь вызывает один-единственный белок г молекулярной массой 28000, который Прузипср окрестил прионовым бслком (от англ. Рг>ол — ргг>- гептасеоиз >п(ест>опт >>и!у). Прионовый Г>елок (сокращенно Ргр) или просто прион является нормальной составляя>щей мозговой ткани млекопитающих.
Его роль в мозге летально не изучена, по-видимому, оц выполняет сигнальную функцию. Штаммы мышей, не имею>цих гена Ргр (следовательно, и самого белка), нс проявляли никаких признаков заболевания. Болезнь возникает тогда, когда нормальный клеточный РгР (РгРс) принимает иную конформапию, названнук> РгР>' (Вс означает скрепи). При взаимодействии Ргрв с РгР> последний такжс переходит в аномальную конформацию. инициируя цепную реакцию, в результате которой вес болыпая часть этого белка в мозге переходит в болсзнстворпую форму. Пока пс удалось установить, каким образок наличие Рг(ж' приводит к развитию губчатой энцсфалопатии. При наследственной форме заболевании мутация гена РгР приводит к замене одного амннокнглотного остатка, что, по всей пидимости, способствует переходу нормального белка в форму Ргр".
Для полного понимания механизма заболевания нсобходима дополнительная информация о воздействии приона на работу мозга. Появляющиеся данные о структуре Ргр начали проливать гнет на тс молекулярные процессы, которые лежат в основе взаимодействия прионовых белков и изменения ях конформации (рис. 2). Рис. 2. Структура глобулярного домена Ргр человека в мономерной (слева) и димерной формах (справа).
Вторая субъединица выделена серым цветом, для того чтобы подчеркнуть те катастрофические изменения конформации е-спирали, изображенной зеленым цветом, которве происходят при образовании димера. Дополнительная литература для дальнейшего изучения ~219! )(раткое содержание раздела 4.4 Денет)(рацнл н фолдннг белка ° Трехмерная структура и функции белков могут >ярушаться в процессе леиатурации, что еще раз демонстрирует связь между структурой и функциями белка.
Некоторые денатурированные белки способны самопроизвольно вернуться в биологически активное состояние; зто азиачаег, что третичная структура белка определяется его аминокислотиой последовательнгктьк>. ° Фоллипг белка в клетке, возможно, протекает по нескольким путям. В первую очередь образуются участки со вторичной структурой, а затем происхолит формирование суцервторичных структур. Множество вариантов частично свернутых белков быстро принимают единственную нативнук> коиформацию.
° Фоллингу многих белков способствуют специализированные белки — спаперо>сы Нхр70 и шаперонииы. Специальные ферменты катализируют образование лисульфидной связи и кис->пране-изомеризацию пецтилпой связи в остатках пролина. ° Аномальное свертывание белка является молекулярной основой целого ряда заболеваний человека, включая амилоилоз. ключевые термины Термины, оыделенные жирным шрифтом, обьясня- юглся в глоссории. а-керзтин 185 а-спираль 177 8 ру ур 181 !)-поворот 182 Рслой 181 Нтр70 212 Вторичная структура 177 Гнобулярный белок 185 Денатурация 208 Домен 200 Карта Рьмачандраиа 176 Конлагси 187 Конформац>ся 172 Нативнвя конформация 172 Молекулярный шаперои гсг Мотив 200 Мультимер 205 Олигомер 205 Г! сптидная группа 174 Прион 218 Протомер 205 Расплавленная глобула 211 Семсйство белков 203 Симметрия 207 Сольватиая оболочка 173 Супервторичная структура 200 Третичная структура 184 Фибриллярный белок 185 Фиброип шелка!92 Четвертичная структура 185 Шзпероиип 212 Дополнительная литература для дальнейшего изучения Обьцаяинформация Вторичная, третичная и четвертичная структуры Веппап, Н.М.
(1999) ТЬе раас агк1 Ыагс о! >агиссше с!асаЬаяя. Сип: Ортть Вюгесйио!. 10. 76 — 80. П1ирокий обзор рвали <ных подходов, исполсиуняцихся лля каталогизации белковых структур. Вгеппег, Я.Е., СЬогыа, С., >и НиЬЬап1, Т«ЬР (1997) Рорп!апоп хсасьскз о! ргосе>п зспкшгск !езьппз Ьоп> зсгцссцга! с!азйбсаиопз. Ситт. Ор>п. 5гтисс. В>ос 7, 369 — 376. РпсЬз, Е. >и С!ете!апс), ОЛ>т. (1998) А ьсгпсспга! зса!!о!- с!!пй о1 !псе>тес)!асс 61ашспы ! и Ьса1сй апс1 сйзсазс. Васлгс 279, 514-519. МсРЬегаоп, А.
(1989) Мзстопю1ссп!аг ггузса1>. 5а. Лт. 260 (МагсЬ), 62 — 69. Описание технологии кристаллизации макромолскул, в частности белков. Ропопя, С.Р т Кизве1, К.К. (2002) ТЬс пасись! !нзи>гу о1' ргосесп с)ошйпх Аппи. Вт> В>ор!>уз. В>ото! 5 тигг. 31, 45 — 71. О гом, как использопать информацию о структуре белков из банков данных для изучения процесса з вол юции.
Апйпзеп, С.В. (1973) Рппс!р!ез сйас бо> егп сйс !о!с!!пд о! ргосе> п сЬйпз. 5аепсе 181, 223 — 230. Авторский обзор классических работ по рибоиуклсззс. Вгапс)еп„С. а Тоохе, !. (1991) (тито>)исг>т>п со Рштгуи Донесите, Оаг1апс! РцьйзЬ!пд, 1пс., Хе«уогь Сгеи!ЬСоп, ТЕ. (1993) ртогаикугтисшим> иий Мо!еги!ит р>пре>т>ез, 2и ес)., 'й>Н. ггесп>ап ш>с! Сатрапу, !Чек Кот!с. Полезный и авторитетный источник. Е>о!ниоп о( Сага!упс Рипсноп.
(1987) СоИ урони )(т>т)>. 5утр. Оииш. В>о!. 52. Сборник прекрасных статсй но многим вопросам, в том числе касто>нимся структуры, фолдиша и функций белков. Кепдгеж .).С. (1961) ТЬс сЬгссчйшспнопа! мпкшге о( а р гасе!и пю1скц1с. 5а. А т. 205 ( Осссп>Ь>т). 96-111. Ис п>рия определения структурь> миоглобнна. К!сйвц!аоп,,!.Я. (1981) ТЬс апасоп>у апс! сахопоп>у о! ргопсп хспкспге.
Лт)сс ртос. О>ст. 34, 167 — 339. Прекрасный обзор структуры и принципов организации белков; ашир ввел в упс>трсбленис очень полсзиыс ленточные модели белковых структур. ! 220~ Часть 1. 4. Трехмерная структура белков Ртос1сор, В.,). А К!и!пЬЬО„К.1. (1995) Сойзяепя, во!Оси!аг Ъ!О!Оку, йяевкея, вис! росевс!в!к (иг сйе>вру. Авви. Втс Вюсйет. 64, 403 — 434.
Деиатурация и фоллииг белка ВаЫизп, К.).. (1994) МвссЬ>пй креей ап>1 кшЬЙ>у. >>Оп>т 369, 183-184. Иийаи, В., Веиейпя, Е., Рбш>1, С., А Сгв!8, Е.А. (2000) Сесйий иев !у купсйе»иеб ргше! Оя вхо яЬвре. Сед 101, 119- 122. Хоров>ий >Азор мехаиизл>ив лействия швиероиов. СО!1!Обе, Я. (2001) Рпов йкеакек О( Ьшиапя ви>1 вп>ва!к СЬесг свикея ап>! в>О1еси!аг Ьаяы. Апяи. В ю. №июка. 24, 519 — 550. Сге!КЬСОп, Т.Е., Вагбу !>!к!., >й Кепипш1>, 1. (1996) ТЬе со!ек О! рагс)у !О!с!а! пкепвейвсел !и ргосеш СО1йий. ЕА5ЕВД. 10, 110 — 118. Ваййем, Ъ! А ЕегяЬС, А.К.
(2003) 1я сЬеге а ии!(у!Ой в>есйапыш !Ог ргосеш !Ой!!О8? Тгея>Ь В>осйет. Яс с 28, 18 — 25. В>11, К.А. >и СЬап, Н.Я. (1997) усов 1.ешпсйв1 со расйтвук Со б>иве!я, Ма>. Я>иск В>об 4, 10 19. (мове, 1., Ееа>йес, Я.А., й Рте!ге, Е. (2002) ТЬе !!и!шбе Ьсстееп ргосе!и 1о!сйвб аипиваюиа! сиорегвс!ч!с)я сто к!с!ез О( ейе кате свп? А яви. >йс> Вюр?>уя. В>гияс. 31, 235 — 256. О влвявии устойчивости структуры белю»в его функции.
!л)!ООСега, Р (2001) А гоисе !Ог рпои пеиго!Оюя!ОО. А>еи>ов 31,345-348. Рп>япет, Б.В. (1995) ТЬе рпоп 4!вел>век. Яа. Ат. 272 ()ввиагу),48-57. Обзор локззвтельств приововой гипотезы. К!СЬап)яоп, А., (лп>!г)С Б.,!., 6> Сеогйоро1Оиз, С. (1998) ТЬе ив ап>1 вися о1 а вк>1ееи1вг сЬврсгопе ввсЬ!ве. Ттв>Ь В>исйет. Яа. 23, 138 — 143. ТЬопшз, Р)., Ои, В.-Н., А Рес)егзоп, Р 1.. (1995) Ве1ссбие ргосаи !о!йпйаз в ЬвкЬ О(Ьившв йяеаяе. ТгииЬВ!ийет. Ы. 20,456 459. %езгачау, В. А Свг)яоп, С.А. (2002) Мвп>ввйав ргюп ргоге!Ок: еи!8вв, взпв>>ои вп>1 гвсапайои.
ТгетЬ В>псйет. Ясс 27, 301-307. Хороший современный обзор. Вопросы и задачи 1. Свойства пептилиой связи. При рентгеноструктурном анализе кристаллических пептидов Лайпус Полинг и Роберт Кори обнаружили, что связь С вЂ” !л! пептилной гругшы по длине (1,32 А) занимает промежуточное положение между типичными олинарными С вЂ” Ь! (1,49 А) и двойными С=)л! (1,27 А) связями. Кроме того, они установили, что пептилная группа имеет плоскую конфи- гурацию, т.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
