Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 68
Текст из файла (страница 68)
ствукнцие нативной конформации. Кроме прочего, Р!)1 катачизнрует удаление проыежуточннх продуктов фолдинга с неправильным расгюложением дисульфндных мостиков. Пептидилпролвшг(ис-пгранс-изомераза (РР!) необходима для катачнза взаимных превращений цис- и шралсизомеров пролина (рнс. 4-7, б), поскольку зш 4.4 Денатурация и фопдинг белка 12151 сталня может замедлять фолдипг белков, солержащнх остатки Рго в кис-конформации. По всей вероятности, фолдинг белка во внутриклеточной среде протекает более сложно, чем в пробирке. Исследование мсханизмов фолдипга продолжается, и, возможно, будут открыты новые классы белков, участвующих в этом процессе. Нарушения фолдинга белка когут быть причиной целого ряда генетических заболеваний человека Несмотря на существование множества вспомогательных механизмов, предназначенных облегчать свертывание белка, неправильное свертывание все жс встречается. Эта проблема постоянно существует в клетке: свыше четверти всех сиптезируемых клеткой полипептидов уничтожаются, поскольку оказываются свернутыми неправильно.
В некоторых случаях неправильное свертывание является причиной или одной нз причин серьсзногозаболевапия. Такие состояния, как диабет П типа, болезни Азьпгеймера, Хантингтона, Паркинсона, возникапя и результатс нарушения нормального процесса свертывания. В большинстве случаев при болезни растворимый белок, который в норме сскретпруется клеткой, сскретируется в неправильно свернутом виде и превращается в нсрастноримыс внеклсточные амилоидные волокна Такие заболевания относят к амилоидозам. Образующиеся неразпетвленные волокна имеют упорядоченную структуру, диаметр от 7 до 10 нм, и содержат много фрагментов со структурой р-слоев. Эти р-слон ориентированы перпендикулярно оси волокна. В некоторых амилоидных волокнах образуются длинные двухслойные р-структуры, как те, что изображены на рис. 4-31 для В-амилоида.
Многие белки могут иметь структуру амилондных волокон (как альтернативу нормальной конформации), и у болыпинства из этих белков в центральной части р-слоя сосредоточены ароматические аминокислотныс остатки. Белки сс- хретнруются в не полностью свернутом состояппн. Пентральная часть р-слоя (или се фрагмент) формируется до того, как произойдет правильная укладка остального белка, так что р-слои одного нли нескольких нс полностью свернутых белков иогут взаимодействовать между собой, образовы- вая волокна. Волокна наращиваются во впеклсточном пространстве. Другие части белка сворачлшаются независимо, оставаясь вне центральной части р-слоев, образующих волокна (рнс.
4-31, лп роль ароматических остатков в стабилизации данной структуры отражена на рис. 4-31, в). Поскольку большая часть молекул белка сворачивается нормально, первые признаки амилоидоза появляются нескоро. Однако, сели у ребенка п результате наследования лзутацни происходит.
замена какой-то аминокислоты в той части цспн, которая участвует в формировании амилондных волокон, на ароматическук> аминокислоту, симптомы заболевания могут проявиться в очень раннем возрасте. Развитию заболевания также может способствовать нарушение механизма уничтожения неправильно свернутых белков. Во мноптх случаях амилоидозы являются системнылщ заболеваниями, протекающими с вовлечением лзногих тканей.
Первичный системный амилоидоз бывает вызван отложением волокон, состоящих нз неправильно свернутых легких цепей иммуноглобулипа (см. гл. 5), илн фрагментов легких цепей, образующихся в результатс протеолитического расщепления, Средний возраст людей, у которых регистрируется заболевание, составляет 65 лет.
Среди симптомов — утомлясмостгл хрипота, отеки и снижение массы тела; многие пациенты умирают в течение года после постановки диагноза. Часто в большой степени поражаются сердце и почки. Некоторые типы амилоидоза связаны с другими заболеваниями. У пациентов с определенными хроническими инфекционными илн воспалительными заболеваниями, такими как ревматондный артрит, туберкулез, кистозный фибров и некоторые формы рака, может резко усилиться секреция полипептида, называемого сывороточным амнлоидом А. Этот белок (или его фрагменты) откладывается в соединительной ткани селезенки„почек и печени, а также в области сердца. У пациентов с данным заболеванием, известным как вторичный системный амилоидоз, целый рял симптомов — в зависимости от того, какие органы были повреждены в первую очсрсль.
Обычно болезнь заканчивается летальным исходом через несколько лет. Более 80 типов амилоидоза связаны с мутациями транстнретипа (этот белок связывает и переносит тиреондныс гормоны, доставляя их в различные отделы туловища и в головной мозг). Множество мутаций этого белка приводят к отло- [216] Часть 1. 4. Трехмерная структура белков ," .? Рве -.." .;,,:- .;:;:,К~М,...,„., б "Расплавленная" Дсиатуриропаи глобула Нативиая коиформапия Ассоииирояаиие с таким же белком Структура амилоилиой 1 фибриллм Дальнейшая сборка протофиламеитоа Г~)аус л) Рис.
4-31. Образование амияоидиого фиброза. а) Молекулы белка, нормальная структура которых содержит участии частично упакованных (3-слоев. У немногих молекул до того, как закончится фоядинг, участки (3-слоев одного полипептида ассоциируются с аналогичным участком другого полипептида, формируя ядро амилоида. Следующие моленуяы белка постепенно ассоциируются с амияоидом и удлиняют его, образуя фибриллу. б) (3-Амияоидный белок, который играет главную роль в возникновении болезни Альцгеймерц происходит из большого трансмембранного белка который называют белком- предшественником (3-амилоида или АРР (от англ. ашу!оЫ-(3 ртесигаог ргоТе(п). Этот белок обнаружен в большинстве тканей человека.
Когда он является частью большого белка, пептид состоит из двух о-спираяьных участков, пронизывающих мембрану. Когда внешний и внутренний домены (каждый из которых несет самостоятельные функции) расщепляются специальными протеазами, оставшийся относительно неустойчивый В-амияоидный бекон покидает мембрану и теряет свою и-спиральную структуру. После этого он может постепенно сформировать амилоидную фибриллу (в), которая способствует появлению харантерных бляшен на поверхности нейронов у людей, страдающих болезнью Альцгеймера.
В амилоиде много (3-слоев, ориентированных перпендикулярно оси амияоидной фибриялы. В (3-амилоидном белке вознинают вытянутые двухслойные параллельные В-складки. Остальные участки могут принимать форму левозакрученных (3-спиралей (см. рис. 4-21). жснию амилоилных волокон в различных тканях, чта сопровождается появлением многочисленных симптомов. Кроме того, амилоидозы бывают вызваны наследуемыми мутациями лизоцима, а-цени фибриногена А, а также апалипопротеинов А-! и А-П; все эти белки описаны в следующих главах книги.
При некоторых типах заболевания поражаются лишь определепныс органы. Амилоидный белок обычно секрстнруется только пораженной тканью, так что его высокая концентрация вокруг атой ткани приводит к отложению амилоидных волокон именно в этой области (хотя часть белка может распространяться по всему организму). Часта отложение амнлоидных волокон происходит вокруг !)-клеток панкреатнческого островка, ответственных за секрецию инсулина и метаболизм глюкозы (рнс.
23-27). Секреция !)-клетками небольшого пептила (37 амипокислотных остатков), называемого островковым амилоидным полипептидом, или амилином, может приводить к отложению амилоида вокруг панкреатических островков и постепенному разрушсншо клеток. У здорового взрослого человека от ! до 1,5 млн панкрсатичсских Д-клеток. При прогрессирующем исчезновении этих клеток нарушается гомсостаз глюкозы, а врв потере 50% клеток появляются признаки сахарногодиабета П типа. Особый тип амилоидозов связан с отложением амилоида, приводя гцим к разрушению нервных клеток, в основном у пожилых людей. Болезнь Альцгеймера вызвана отложением внсклеточною амилоида нейронами при участии белка, называемого Д-амилоидным пептидом.
Отложение аинлоидж по-видимому, является основной причиной заболевания, но кроме того, в нейронах у таких больных происходит агрегация белка тау. Наследственная мутация белка тау нс приводит Аномальное сворачиванис белков является причиной нккальких редких дегенеративных заболеваний мозга у млекопитающих. Возможна, наиболее известным из внх является бычья губчатая энцефалапатия, БГЭ (око!ювье бешенстваь). Среди сходных заболеваний мажпа назвать болезни куру и Крейцфельда — Якоба у людей, скрепи (пачссуха) у овец, а также хроническую изнуряющую балсзнь у оленей и лосей, которые так- 4.4 Денатурация и фалдинг белка !2)7! к болезни Альцгеймера, но вызывает нс менее тяжелые заболевания — лобио-височную деменцию и паркинсопизм (состоянис, напоминающее по симптомам болезнь Паркинсона).
При некоторых других нейродегснсративных заболеваниях происходит внутриклеточная агрегация аномально свернутых белков. При болезни Паркинсона аномально свернутая форма белка а-синуклсина образует волокнистые массы, называемые тельцами Лепи. В развитии болезни Хантингтона принимает участие белок хантингтин, имеюпшй длинный полиглутаминовый участок. У некоторых людей этот участок длиннее, чем в норме, в результате чего происходит агрсгация белка в клетке.
Связь подобных заболеваний с амилоидозом не совсем очевидна, однако извсст-по, что белки, образующие нерастворимые агрегаты,имеют высокое содержание !)-структур, т. е. между этими типами заболеваний, безусловно, сеть некоторая общность. Развитие тяжелого заболевания в результате неправильного свертывания белка совсем не обязательно протекает с образованием амилоида.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
