Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 20
Текст из файла (страница 20)
повышение концентрация протонов способствует освобождению кислорода, а повышение концентрации кислорода стимулирует высвобождение протонов. Первый из этих эффектов проявляется в сдвиге кривой диссоциации кислорода вправо прн повышении концентрации ионов водорода (протонов), Регуляция 2,3-бисфосфоглицератом Недостаток кислорода в периферических тканях приводит к накоплению 2,3-бисфосфоглицерата (дифосфоглицерата, ДФГ) (рис. б.!б). Это соединение образуется из 1,3-бнсфосфоглицерата.
промежуточного продукта гликолиза. Тетрамер гемоглобина связывает одну молекулу ДФГ, которая размещается в центральной полости, выстланной остатками всех четырех субъединнц. Объем этой полости достаточен для размещения ДФГ только в том случае, когда молекула гемоглобина находится в Т-форме и образуется достаточно широкий просвет между Н- 0 1ь ОР О -О 'з'» 0 Рис. б.!6. Структура 2.3-бисфосфоглицера гв. Глааа б спиралями 13-цепей.
Связывание ДФГ осуществляется путем образования солевых мостиков между атомами кислорода ДФГ и группами, принадлежащими обеим 13-цепям: концевыми аминогруппами остатков Ча1ХА1„аминогруппами остатков 1.уяЕРб и боковыми группами остатков Н1я Н21 (рис. б.17). Таким образом. ДФГ стабилнзырует дезоксигеннрованную Т-форму гемоглобина, образуя поперечные связи между 13-цепями — дополнительные солевые мостики, которые должны быть разрушены прн переходе гемоглобина из Т- в К-форму. С фетальыым гемоглобином ДФГ связывается менее прочно, чем с гемоглобнном взрослого человека, поскольку в его 13-цепи в положении Н21 находится не НЫ, а Бег, который не может участвовать в формировании соленых мостиков, удерживающих ДФГ в центральной полости.
-Поэтому ДФГ в меньшей степени способствуют стабилизации Т-формы фетальюго гемоглобина и последний обладает более высоким сродством к кислороду по сравнению с гемоглобином взрослого человека. Пусковым мехаыизмом перехода между К- н Т- формами гемоглобина служит перемещение атома железа в плоскость порфиринового кольца нли от ыее. Источником свободной энергии для этих процессов (около 3000 кал/моль) служат стерические и электростатические факторы.- Таким образом, совсем небольшое смешение атома Ее'+ относительно порфиринового кольца вызывает значительные изменения конформации гемоглобина и решающим образом воздействует на его ответную реакцию на сигнал, поступающий из внешней среды.
Рис. 6Л7. Механизм связывания ДФГ с дезоксигемоглобином человека. ДФГ взаимодействует с тремя положительно заряженными группами в каждой из 13-цепей. ГИз работы Агпопе А.: Х-гау д!Огас!!оп миду оГ Ьопд1пя оГ 2,3- д1рЬоярйой!усега1е го Ьшпап деохуйетой1оЬ)п. !тагиге 1972:237:14б, с разрешения.) Мутантные гемоглобыиы человека Мутации генов, кодирующих а- и Г)-цепи, могут существенным образом сказываться на их биологической функции. Известно несколько сот мутантных гемоглобинов человека (в большинстве случаев функционально активных), и о некоторых из них, отличающихся сильным изменением биологических функций, речь пойдет ниже.
Патологическое состояние, при котором мутация вызывает изменение биологической функции темоглобнна, называют гемоглобыюпатней. В семействе гемоглобыыов М остатки прокснмального или днсталыюго гнстндииа в а- нли 13- субъедиинцах замеыены ыа остатки тирозина. Атом железа в составе гема находится в этом случае в Ре"-состоянии, что обусловлено образованием прочного ионного комплекса с фенолятным анионом тирозина. Результатом такой аномалии является метгемоглобинемия, поскольку ферри-тем пе способен связывать О,. В а-цепи гемоглобина М К вЂ” Т-равновесие сдвинуто в сторону образования Т-формы.
Сродство к кислороду низкое, эффект Бора отсутствует. В Г)-цепях гемоглобинов М может происходить переход между й.- и Т-состояниями и, следовательно, наблюдается эффект Бора. Мутации, приводящие к преимущественному образованию К-формы (в качестве примера можно привести гемоглобин Чезапик), отличаются тем, что соответствующие гемоглобины обладают повышенным сродспюм к кислороду. Подобные гемоглобнны не способны поставлять достаточное количество кислорода периферическим тканям. Возникает тканевая гипоксия, ведущая к развитию полицнтемни (повышению концентрации эритроцитов).
Гемоглобин пры серповидноклеточной анемии В гемоглобине 8 остаток Ип А,(б)~3 замешен на Уа1. Остаток А, (О1и или Уа1) располагается на поверхности молекулы гемоглобина и контактирует с водой, и замещение полярного остатка Ип на не- полярный Уа! приводит к появлению на поверхности !3-субъеднницы <<липкого участка». Этот липкий участок присутствует как в окснгенированном, так и в дезоксигеннрованном гемоглобине Я (в гемоглобине А он отсутствует).
На поверхности дезоксигенированиого гемоглобиыа существует комплементарный участок, способный прочно связываться с липким участком !3-субъединицы, тогда как в окснгенированном гемоглобнне этот участок маскируется другими группами (рис. 6.18). Когда гемоглобин Б переходит в дезоксигенированное состояние, его липкий участок связывается с комплементарным участком на другой молекуле дезоксигенированного гемоглобина. Происходит полнмеризацня дезоксигемоглобина 8 н его осажденне в виде длинных волокон. Волокна Белки: миоглобин и гемоглобин 61 Окси Б Дезокси Б Дезокси А Дезокси А Дезокси 8 дезокснгемоглобина Б механически деформируют эритроцит, придавая ему серповидную форму, что приводит к лизису клеток н множеству вторичных клинических проявлений.
Таким образом, если бы можно было поддерживать гемоглобин Б в окснгенированном состоянии или по крайней мере свести к минимуму концентрацию дезокснгенированного гемоглобина Б, то нам удалось бы предотвратить полнмеризацию дезоксигенированного гемоглобина Б и образование исерповидных» клеток. Ясно, что полимеризапии подвержена Т-форма гемоглобина Я.
Интересно отметить (хотя в практическом плане это мало существенно), что ферри-нон метгемоглобина А остается в плоскости порфиринового кольца и тем самым стабилизирует К-форму гемоглобина. То же относится и к гемоглобину при серповидноклеточной анемии: гемоглобин Б в ферри-состоянии (метгемоглобин Б) не подвержен полимеризации, поскольку он стабилизирован в К-форме. В дезоксигемоглобине А тоже имеется рецепторный участок, способный взаимодействовать с липким участком оксигенированного или дезоксигенированного гемоглобина Б (рис. 6.18), но присоединения илипкого» гемоглобина Б к дезоксигемоглобину А недостаточно для образования полимера, поскольку сам дезоксигемоглобин А липкого участка не содержит и не может связать следующую молекулу гемоглобина. Следовательно, связывание дезоксигемоглобина А с К- или Т-формой гемоглобина Б прерывает полимернзацию.
В результате полимернзации дезоксигемоглобина Б образуются спиральные фибриллярные структуры. При этом каждая молекула гемоглобина контактирует с четырьмя соседними молекулами (рис. 6.19). Образование подобных трубчатых волокон ответственно за механические нарушения в содержащем Т 6,2»м 1 Рис. 6.19. Предполагаемая спиральная структура волокна из агрегированных молекул дезоксигемоглобина Б. (Из работы Маойп Т. 11: А пев ппдегзгапд!пй оГ з!ск!е сей ешегйез. Бг(енсе 1981211:265, с разрешения.) Рис. 6ЛЗ. Схема, поясняющая взаимодействие липкого участка гемоглобина Б (черный треугольник) с рецептором липкого участка (светлый треугольник) дезоксигемоглобнна А и дезоксигемоглобина Б.
Наличие комплементарных участков н» поверхности молекулы дезоксигемоглобина Б способствует его полимеризации с образованием волокнистых структур. В присутствии дезоксигемоглобинз А процесс полимеризации останавливается, поскольку нз поверхности этой молекулы липкого участка нет. (Из книги Б!гуег 1.: В)осЬеш!я!ту, 2пд ед., Ггеешап, 1931, с некоторыми изменениями.) .Глава б 62 Рис. 6.20. 'Электронные микрофотографии нормального (А) и серповидного (Ь) зритроцитов. Изменения в молекуле (1- глобинв, приводящие к такому изыенснию формы клетки, вызвапм мутацией слинствещгого основания в ДН К (А вместо Т), в результате чего в цепи ()нлобинв нроискодиз замснв глтзимвтв нв валин (гл, 36). их эритроците: он приобретает серповидную форму (рис. 6.20), становится подверженным лизису в момент прохождения им щелей в синусоидах селезенки.
ЛИТЕРАТУРА Талассемии Другая важная группа нарушений, связанных с аномалиями гемоглобина — талассемии. Для них характерна пониженная скорость синтеза а-цепей гемоглобина (а-талассемии) или (3-цепей ф-талассемия), Это приводит к анемии, которая может принимать очень тяжелую форму. В последние годы достигнут ощутимый прогресс в выяснении молекулярных механизмов, ответственных за развитие талассемии (см. гл. 36). ()еап Х, Юсбегбгег А. л). 8!сИе-се(! апепнв: Мо1еси1аг апд се1- !и!аг Ьасйв оГ !Ьегареиг)с арргоасЬев.
(3 раггв), Х, Еп81. 3. Мег(., 1978, 299. 752. 804, 863. К(агг К М., Оалеу Й.)т'.. Кгня 2..С. Квбопа1 арргоасЬев го сЬепто)Ьегару: Апг)в(ск!!п8 а8епгв, Зс)енсе. 1981, 213. 724. Регигк М..Е Нетов(о8(п вггис!иге апг( гевр(гагогу ггапврогг„ Бей Апз. (Оес.), 1978, 239, 92. рггигс М. г". ТЬе ге8и(аг(оп оГ окуяеп-аГГ)п!гу оГ Ьегпов(оЬ!и: 1п()пенсе оГ в(гис!иге оГ81оЬ(п оп Ьегпе !гоп, Аппп. Кев. В(осЬеип., 1979, 48. 327.
Ьгап1агоуапнараи)ав С. ТЬе гпо!еси1вг Ьав(в оГ Ьепзов)оЬ!п с(1- веаве, Аппп. Кеч. Оепеь, !972, б, 47. и'тв(а1к Я. М., Апйтвоп И'. г". ТЬе Ьепзоя(оЬ1пора(Ь1ев, Ра8е 1666. 1п; ТЬе Ме1вЬо1(с Вав)в оГ1пЬегйед О(веаве, 5ГЬ ег)., ВгапЬигу 3. В. ег а1. (едв.), Мс(3гавг-Н(11, 1983. Глава 7 Ферменты: общие свойства Виктор Родуэлл ВВЕДЕНИЕ Катализаторы — это вещества, ускоряющие химические реакции; в ходе реакции они претерпевают физические изменения, но по ее завершении возвращаются в исходное состояние. Ферменты являются белковыми катализаторами биохимических реакций, большая часть которых в отсутствие ферментов протекала бы крайне медленно.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
