Biokhimia_T2_Strayer_L_1984 (1123303), страница 38
Текст из файла (страница 38)
1б). В отличие от перечисленных гормонов инсулин ингнбирует липолиз. Глицерол, образованный при липолнзе, фосфорилируется и восстанавливается до дигидроксиацетонфосфата, который в свою очередь изомеризуется в глицеральдегид-3- фосфат. Последний служит промежуточным продуктом и гликолнза, и глюконеогенеза. Слеловательно, в печени, содержащей соответствующие ферменты, глицерол может превращаться в пируват или глюкозу. Возможен и обратный процесс— восстановление дигидроксиацетонфосфата в глицерол-З-фосфат, который затем ги- Рис.
17.2. Сканирующая электронная микрофотография жировой клетки. (Кевве! )1. Сз., Кагбоп к. Н., Т)ззнез апб огйапз, 1979, %.Н. РНешап апг) Сатрапу.) сн,он пилаты 1 + ЗНΠ— тНΠ— СН СН,ОН СН,— Π—- ) - — Π— СН ) СН вЂ” Π— ' т +ЗН+ трмацилглицерол Гимцерол Жирные кислоты н+ + СНтОН няо+ няон СНтОН НΠ— С вЂ” Н вЂ” -' ) Глицеролфоофат. СНРОРОтт дегидрогенллл СнтОРОтт м Глицерол- Днгмдрокенлцлтои3 фоефат фоефкт СНтОН АТР АОР нΠ— Сн ) ) ГлицеролСНтОН кипела Глмцерол О О и — С + АТР + Нб — СоА и — С вЂ” 3 — СоА + АМР + РР, О дролизуется фасфатаэой с образованием глицерола.
Таким образом, глицерол и промежуточные продукты гликолиза легко подвергаются взаимопреврашению. 17.5. Жирные кнсцоты распадаются путем последовательного удаления двухуглеродных фрагментов В 1904 г, Франц Кноп (Ргапх Кпоор) сделал решающий вклад в выяснение механизма окисления жирных кислот. Он скармливал собакам жирные кислоты с неразветвленной цепью, в которых ет-углеродный атом был присоединен к фенильной группе. Кноп установил, что при скармливании собакам фенилбутирата в моче обнарухгивается производное фенилуксусной кислоты, а при скармливании фенилпропионата-производное бензойной кислоты. Итак, скармливаиие жирной кислоты с четным числом атомов углерода сопровождалось образованием феиилуксусной кислоты, тогда как скар.
мливание кислоты, содержащей нечетное числа атомов углерода,— образованием бензойной кислоты (рис. 17.3). На основе этих данных Кноп пришел к выводу, что жирные кислоты расщепляются путем окисления нри В-углерадном атоме. Описанные эксперименты представляют собою веху в развитии биохимии, поскольку в них впервые было использовано синтетическое меченое соединение для изучения биохимического механизма. Дейтерий и радиактнвные изотопы начали использоваться в биохимии несколькими десятилетиями позднее. 17.б. Окисяению жирных кислот предшествует связывание с коферментом А В 1949 г, Юджин Кеннеди и Альберт Ленинджер (Епйепе Кеппеду, А1Ьегг БеЬшпйег) обнаружили, что окисление жирных кисло~ происходит в митохондриях.
Последующие работы показали, что проникновению жирных кислот в митохондриальный матрикс предшествует их активация. Аденозннтрифосфат (АТР) стимулирует образование тиоэфирнай связи между карбоксипьной грушюй жирной кислоты и сульфгидрильной группой СоА. Эта реакция активации происходит в митохондриальиой мембране, где она катализируегся адил-СаА — гинтетазай (называемой также тиокинаэой жирных кислот). Пауль Берг (Рап1 Веги) установил, чт.о активация жирной кислоты протекает в два этапа. Сначала жирная кислота реагирует с АТР с образованием ациладенилата. В этом смешанном ангидриде карбоксильная группа жирной кислоты присоединена к фасфорильной группе АМР. Другис две 17.
Обмен жирных кислот 141 сн, н О ' — 8 — СоА + Н С вЂ” Н вЂ” СН вЂ” С вЂ” СН вЂ” С =НЯ вЂ” СоА у ) ' 'О СН ОН Карнмтнн Ацмл СаА сн, н О ) ) у + Н>С вЂ” Н вЂ” СН> — С вЂ” СН> — С СН О з Ацмлнарнмтмн зованием ацилкарпитипа, который диффундирует через внут'реннюю мит'охондриальную мембрану. На той стороне этой мембраны, которая обращена к матриксу, ацильная группа переносится обратно на СоА, чго термодинамически выгодно, поскольку О-ацильная' связь в карнитине обладает высоким потенциалом переноса группы.
Эти реакции трансацетилирования катализируются ацил-СоА: карпитии— — ацилтрапсферазой. Можно было думать, что у людей с дефектом данной трансферазы или недостаточностью карнитина должно быть нарушено окисление жирных кислот с длинной цепью. Такое нарушение действительно было обнаружено у идентичных близнецов, у которых с раннего детства наблюдались болезненные мышечные судороги. Боли снимались при голодании, упражнениях и при потреблении богатой жиром пищи; во всех этих трех состояниях основным процессом, обеспечивающим энергию, является окисление жирных кислот. Ферменты гликолиза и гликогенолиза не отличались от нормы. Липолиз триацилглицеролов также был в пределах нормы, о чем свидетельствовало повышение концентрации неэтерифицированных жирных кислот в плазме после голодания.
Анализ биопсийного материала мышечной ткани показал, что синтетаза СоА-производных жирных кислот (апил-СоА) с длинной цепью была полностью активна. Кроме того, нормально протекал метаболизм жирных кислот со средней длиной цепи (Св и С,а). Известно, что для проникновения вмнтохондриальный матрикс ацил-СоА со средней длиной цепи карнитина не требуется.
Описанный случай отчетливо показывает, что нарушение перехода метаболита из одного клеточного компартмепта в другой может явиться причиной болезни. 17дй В каждом цикле окисления жирной кислоты происходит генерирование апетнл-СоА, )ч)АРН и ГАРНг Насыщенный ацил-СоА распадается в ре- зультате повторяющейся последовательно- сти нз четырех реакций; окисления с участием флавинадениндинуклеотида (ГАР) гидратации, окисления с участием ХАР' и тиолиза с участием СоА (рис. 17.4). Цепь жирной кислоты укорачивается при этом на два атома углерода, и происходит генерирование ГАРН, <.(АРН и адетил-СоА. Дэвид Грин (Рачд Огееп), Северо Очоа (Ъетего Ос)>оа) и Феодор Линен (Геодог Ьупеп) внесли большой вклад в изучение этой последовательности реакций, назвав его путем б-окисления.
Первой реакцией в каждом цикле распада ацил-СоА является его окисление ацил-СоА — дегидрогеназой, приводящее к образованию еноил-СоА с транс-двойной связью между С-2 и С-3. Ацил-СоА + Е-ГАР— транс-Аг-Еноил-СоА + Е-ГАРН,. Интересно о~метить, что дегидрированне ацил-СоА очень сходно с дегидрированием сукцината в цикле трикарбоновых кислот. Действительно, первые три реакции в каждом цикле расщепления жирной кислоты близко напоминают последние стадии в цикле трикарбоновых кислот: Ацил-СоА Енол-СоА — ГидроксиацилСоА — Оксоацил-СоА Сукцинат -> Фумарат — Малат — Оксалоацетат. Следующий этап — гидратация двойной связи между С-2 и С-3 под действием еноил-СоА — гидратазы. тРанс-стг-Еноил-СоА + Н>О -+ Ь-З-гидроксиацил-СоА. Гидратация еноил-СоА стереоспецифична, подобно гндратации фумарата и аконитата.
В результате гндратации тра><с-<зг-двойной связи образуется только ь-изомер 3- гидроксиацил-СоА. Фермент гидратирует также цис-А~-двойную связь, но в этом случае продуктом реакции является гз-изомер. Мы еще вернемся вкратце к этому !7. Обмен жирных кислот 143 о )) й — СНт — СНт — СНт — С вЂ” 8 — СоА Ацнл СоА рио Окнснонно рион, Н О )) й — СНт — С=С вЂ” С вЂ” 8 — СоА Н Енонл СоА н,о гндратлцил онн г~ В-СН,-С-С-С- — Сод Н Н Ы ГндрокеннцниСод иио Окисление н + нион О О )) )) а-СН,-С вЂ” СН,-С вЂ” 8 — Сод ОинткцнлСод Тнолнк П-СН,-С- ..--,: + Н,С-С-В-Сод Ацнл Сод, укороченный Ацотнл СоА на дво отлил угли)ода Рис.
17.4. Последовательность реакций при расщеплении жирных кислот: окисление, гидратация, окисление и тиолиз. моменту при обсуждении окисления ненасыщенных жирных кислот. Гидратация еноил-СоА предшествует второй реакции окисления, при которой ги- Часть П. Генерирование 144 н храиеиве энергии дроксильная группа при С-3 превращается в оксогруппу и происходит генерирование МАРН. Эта реакция кнтализируется ь-3-гидроксиацнл-СОА,. дегидрогеназой, обладающей абсолютной специфичностью в отношении ь-изомера гидроксиацильного субстрата.
ь-3-гидроксиацил-СОА + ХАР'— 3-оксоацил-СоА + МАРН + Н '. В ходе предыдущих реакций происходило окисление метиленовой группы при С-3 в оксогруппу. Последняя стадия представляет собою рисщкнление 3-оксоацил-СоА тиоловой группой второй молекулы СоА, продуктами которого являются ацетил- СоА и ацил-СоА, укороченные на два атома углерода. Это тиолитическое расщепление катализируется б-кетотиолазой.
3-Оксоацил-СоА + Н$ — СоА ) у. радо ) — Ацетил-ССА + Ацил-СоА. )и — у у д радо ) Укороченный адил-СоА полвергается далее следующему циклу окисления, начинающему с реакции, катализируемой ацил-СоА — дсгидрогеназой (рис. 17.5). Бета-кетотиолаза гидроксиацил-дегидрогеназа и еноил-СоА — гидратаза облалают широкой специфичностью в отношении длины ацильной группы. 17.9. При полном окислении пальмитата образуется 129 АТР Мы можем вычислить, каков выход энергии при окислении жирной кислоты. В каждом цикле реакций ацил-СоА укорачивается на два углерода и образуется по одной молекуле ГАРНт, МАРН и ацетил-СоА. С„-ацил-СоА + ГАР + НАР + + НтО + СоА С„д-ацил-СоА + + ГАРН, + 1чАРН + Ацетил-СоА + Н'.
Расщепление пальмитоил-СоА (С, с-ацнл- СоА) требует семи циклов. В седьмом цикле Сл-оксоацил-СОА расщепляется путем тиолиза на две молекулы ацетил-СоА. В итоге получаем следующую стехиометрию окисления пальмитоил-СоА: Пальмитоил-СоА + 7ГАР + + 7ХАР + + 7СоА + 7Н О вЂ” 8 Ацетил-СоА + + 7ГАРНт + 7ХАРН + 7Н -сн, †сн, —- (3 СН вЂ” С вЂ” Е- Сод НзС вЂ” (СНз)7 — СНз — СНт— о Н,С - С вЂ” З- Сац Н,С вЂ” (СН,),— СН,— СН,— 0 )) Рнс. 17.5. Таблица (тд.
Основные реакции в скис ге» и агнрнмх кнслог Ста Реакции Фермент ! Жирная кислота Ь Соя т АТРсе Ацил-СаА ь е АМР (- РР, Каринтии + Лцил-СоА Ацилкарнитнн -ь СоА Аци. -Соя + Е-РАЕз трггиг-Ьг-сиознзг-Сал + Е-ЕАОН )ь кето! иолаза (называемая так".ке гнала!в! 145 17. Обмен жирных кислот (о з! н,с — (сн,),— сн,— сн,— Н С Первые три цикла при раси(еплении пальмитата.
Двухуглеродные фрагменты последовательно удаляются с карбоксильного конца жирной кислоты. При окислении каждого нз этих )з)АОН через дыхательную цепь образуются три АТР, тогда как при окислении каждого ГАОН2 — два АТР, потому что в этом случае электроны поступают в цепь на уровне кофермента О. Напомним, что окисление ацстил-СоА в цикле трикарбоновых кислот дает 12 АТР, Значит, количество молекул АТР, образованного при окислении пальмитоил-СоА, составит; )4 из 7 ГАОН2, 21 из 7)х)АОН и 9б из 8 молекул ацетил-СоА, что равно в сумме 131. Дае высокоэнергетические фосфатные связи потребляются для активации пальмитата, когда АТР расптепляется на АМР и 2Р,. Таким образом, чигмый выход АТР в резульягагие полного окисления нальмиитаи(а соситавляеи( 129,молекул.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
