Biokhimia_T2_Strayer_L_1984 (1123303), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Активность гликогсн- синтазы, подобно активности фосфори- лазы, регулируется путем ковалентной мо- . Участок с з запив частицы тливо вна Участок связывания АМР Аитианыа Схематическое изображение димера фосфорилаэы Ь по направлению оси симметрии второго порядка, показываюШая расположение доменов и связывающих мест. [%еЬег 1.Т., 1оЬпвоп 1..Х., 9У(1- зоп К. 8., Теа1ез О. О. й., %(! д 13.1ы 3епрйпз 1.А., Магоге, 274, 433 (1978).1 Часть П. Генерирование 126 и хранение эиерзжи дификации.
В результате фосфорилирования гликоген-синтаза а превращается в обычно неактивную форму Ь. Фосфорилированная Ь-форма (называвшаяся раньше 13, или зависимая форма) требует для своей активности больших количеств глюкоза-6-фосфата„тогда как дефосфорилированная а-форма (ранес называемая 1, или независимая форма) активна и в присутствии, и в отсутствие глюкоза-б-фосфата.
Таким образом, фосфорилирояание оказывает протиеополозкно направленное действие на активности гликогют-синтезы и гликоген-фосфорилазы. 16.15. )каскад реакций контролирует фосфорилироваиие гликоген-сннтазы и гликоген-фосфорилазы Рассмотрим теперь связь между гормонами, влияюшими иа обмен гликогена, н реакциями фосфорилирования, определяю- шими активности гликоген-синтазы и гликоген-фосфорилазы, При этом происходит следузошая последовательность реакций (рис. 16.9): !.
Адреналин связывается с плазматичсской мембраной мышечной клетки и стимулирует еденилатциклазу. 2. Аденилатциклаза катализирует в плазматической мембране образование циклического АМР из АТР. 3. Повышенное внутриклеточное содержание циклического АМР активирует протеинкиназу. В отсутствие циклического АМР эта киназа неактивна, связывание циклического АМР приводит к ее аллостерической стимуляции (гл. 35).
4, Зависимая от циклического АМР протеинкиназа фосфорилирует киназу фосфорнлазы и гликоген-синтазу. Фосфорилироеание обоих ферментов леэкит е основе координироеапной регуляции синтеза и расщепления гликогена. Оно приводит к «включениюн фосфорилазы (при посредстве киназы фосфорилазы) и к одновременному «еыключениюь гликоген-синтезы (прямым путем). Рис. 16йй Фосфорипаза а Фоофоьипаза ь +Рг Зег — Π— РО г- 3 Яег — ОН !6. Глнкогеи и обмен дисахарндов 127 Электронная микрофотография.
на которой показана локализаэия частиц гликогеиа в сердечной мышце. (Печатается с любезного разрешения д-ра Воп %. Раогсеи.) 16.16. Фосфатазы вызывают обращение регуляториых эффектов кяпаз Изменения ферментативной активности, вьгзываемые фосфорилированнем, могут быть обращены путем гидролитического удаления фосфорильной группы. Например, превращение фосфорилазы а в фосфорилазу Ь катализируется фосфотазой гбоггбориггазьг.
Данный фермент гидролизует также фосфорильную группу активной формы киназы фосфорилазы, вызывая ее инакти- нацию. Кроме того, эта же фосфатаза удаляет фосфорильпую группу из гликогенсинтазы Ь, превращая ее в значительно более активную а-форму. Таково еше одно молекулярное устройство, обеспечивающее координированный синтез и расщепление гликогсна. Активность фосфатаз также, повидимому, регулируется.
Например, сочетание Са' и М8-АТР ингибирует фосфатазу фосфорилазы, но активирует киназу фосфорилазы. Фосфатаза гликоген-синтазы в мышцах иигибируется гликогеном. Поэтому при высоком содержании гликогена мышечная гликоген-синтеза будет оста- ваться в фосфорилированной Ь-форме. Сигнал, возникающий при образовании циклического АМР, также может быть «выключен».
Фосфодиэфирная связь в ци- Ннг ! НФ С Н с сн НС..С Н Н О О О=Р циклическим яМР йн , С ге . Н ! (~ сн Нсьь .С „(' И О (! "Π— Р— О— О + Н+ НО ОН ЯМР клнческом АМР гидролизуется специфической фосфодиэстеразой с образованием АМР, который не активирует протеинкиназу. Значение Лб~' этой высокоэкзергонической реакции составляет — 11,9 ккал!моль. 16.17. Каскад реакций амплнфицирует гормональный сигнал Каскад ферментатнвных реакций в регуляции обмена гликогена аналогичен каскаду протеолитическнх реакций при свертывании крови (разд. 827). В обоих случаях ферментативный каскад создает высокую , степень ампяификации. В случае распада гликогена имеются три ферментативные сталин контроля, тогда как при синтезе гликогена таких стадий две. Если бы имела место прямая регуляции гликоген-фосфорилазы и гликоген-синтазы путем связывания адреналина, количество гормона, необходимое для усиления распада гликогена, было бы более чем в тысячу раз выше того количества, которое требуется в присутствии амплифицирующего каскада.
Часть Н. Генерирование 128 и хранение энергии 16,18. Обмен гликогена в печени регуллрует содерягание глюкозы в крови Контроль синтеза и распада гликогеиа в печени занимает центральное место в регуляции содержания глюкозы в крови. В норме этот уровень колеблется оттот 80 до 120 мг на 100 мл. Печень чувствительна к концентрации глюкозы в крови: если содержание глюкозы в крови превышает пороговый уровень, печень поглощает глюкозу; если же ее содержание ниже этого уровня, печень высвобождает глюкозу. Количество фосфорилазы а в печени быстро уменьшается при вливании глюкозы (рис.
16.10). После лаг-периода возрастает количество гликоген-синтазы а, что приводит к синтезу гликогена. Недавно было установлено, что в клетках печени фосфорилаза служит глюкозным датчиком-чувствительным элементом для глюкозы. Связывание глюкозы с фосфорилазой а сдвигает аллостерическое равновесие из В-состояния в Т-состояние (см. рис. 16.5). В результате фосфорильная группа при верине-14 сгпановимся доступной дяя гидрояиза фосфатазой. Значительную роль играет при этом то обстоятельство, что фосфатаза, тесно связываясь с фосфорнлазой а, проявляет свое каталитическое действие только после перехода последней в Т-состояние под действием глюкозы.
Каким образом осуществляется активация гликоген-синтазы глюкозой? Напомним, что одна и та же фосфатаза действует иа фосфорилазу и на гликоген-синтазу. Фосфорилаза Ь в отличие от а-формы не связывает фосфатазу. Следовательно, превращение фосфорилазы а в фосфорилазу Ь сопровождается освобождением фосфатазы, которая гпеперь можегп использоваться двя активации гвикоген-синтазы. Удаление фосфорильной группы из неактивной синтазы Ь превращает ее в активную а-форму. Вначале на олпу молекулу фосфатазы приходится около десяти молекул фосфорнлазы а. Следовательно, повышение активности синтазы может начаться только после перехода большей части фосфорилазы а в форму Ь (рис.
16.10). Эта замечательная, чувствительная к глюкозе система зависит от ключевых элементов: 1) связи между аллостерическим центром для глюкозы н серинфосфатом, 2) использования одной и той же фосфатазы для инактивацин фосфорилазы и активации гликогенсннтазы н 3) связывания фосфатазы Каскады реакпий, регулирующих обмен гликогена: А распад гликогена; Б- синтез гликогена. Неак ~ нвные формы ферментов показаны красным, активные — зеленым цветом.
Последовательность реакций, приводягцих к активации протеинкиназы, одна н та же для регуляции распада и для регуляции синтеза гликогена. Рис. 16.9. с фосфорилазой а для предотвращения преждевременной активации гликоген-синтазы. л — 3~ 16,19. Известен ряд генетически детерминированных болезней накопления гликогена Первая болезнь накопления гликогена была описана Эдгаром фон Гирке (Едйаг топ О!егке) в 1929 г. У больного был огромный живот вследствие .иассивного увеличения печени. Отмечалась выраженная гиногликемия между приемами пиШи. Кроме того, после введения алреналнна и глюкагона содержание сахара в крови не повышалось.
У детей с этим заболеванием могут наблюлаться судороги, связанные с низким солержанием глюкозы в крови. Природу ферментативного нарушения при болезни Гирке раскрыли Кори в 1952 г. Они установили, что в печени таких больных отсутствует глюкоза-6-фосфатоза. Это был впервые обнаруженный случай врожденной недостаточности фермента печени. Гликоген печени у таких больных имел нормальную структуру, но присутствовал в необычно больших количествах.
Отсутствие глюкозо-6-фосфатазы в печени вызывает гипогликемию, потому что не происходит образования глюкозы из глюкозо-6-фосфата. Фосфорилированный же сахар не выхолит из печени, поскольку он не может пересечь плазматическую мембрану. Происходит компенсаторное усиление гликолиза в печени, обусловливающее повышенное содержание лактата и пирувата в крови. Для людей с болезнью Горке характерна также повышенная зависимость от жирового обмена. К настоящему времени уже охарактеризован целый ряд болезней накопления гликогена !табл. !6.1). Кори раскрыли цриро- 3 в в $ а о о з л а в ВРемя, мнн Рис.
16.10. Инфузия глюкозы приводит к инактивации фосфорилазы, которая сопровождается активацией гликоген-сннтазы. 'ГЯ)а)шапа %., ГУе ЪЪ'п11 Н., Нос 1., Негв Н. О., Епг. В!ос)зеш., 41, 127 !1974).! 16. Гликоген и обмен лисахаридов 129 Таблица 16.1 Болезни накоплении глвкогенв Тип Дефекзный фермент Пораженный Глико«сн в пора- болезни" орган :кеннан органе Клиническая «арзина Глюкоза-6-фосфатаза Печень и поч- Повышенное ко- Болезнь Гирке Резкое увеличение печени. Недостаточность роста Тяжелая гипогликемия, кетов, гиперурнкемия, гиперлипемня Кардиореспираторная недостаточность, цриводяшал к смерти, обычно е возрасте Ло двух лет кн Личество, нормальная структур» Резкое увеличение количества, иормальнал структура Повышенное «о- Все органы П Болезнь Помпе з-1,4-глюкозидаза (лнэосомная) Амило-1,6-«люзилвза (фермент, разрыва.
ющий связи в местах ветвления) Вставший фермент (п-1,4 з-1,6) Ш Болезнь Кори Мышцы и ие Подобна типу 1, но с более мягким течением личество,короткие внешние вет- чсиь Нормальное количество, очень Печень и селе. !ч Болезнь АндерсеЧ Болезнь Мак- Ардля ленка длинные енеш- нле ветви Умеренно увели. ченное ковнче- Мышцы Фосфорилаза ство, нормальная структура Печень Повышенное «оличсство Фосфорнлаза Ч1 Болезнь Херов ЧП Повышенное ко- Поповна типу Ч Фосфофрукгокинаэа Мышцы личество, но)змальиая структура То же Небольшое увеличение печени.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
