PDF (1123296), страница 27
Текст из файла (страница 27)
В некоторых ферментах они входят в составкаталитического участка. В ряде случаев ионы металлов облегчают связывание субстрата с активным центром фермента,образуя как бы своеобразный мостик.Субстрат тоже в известных пределах концентраций является активатором. После достижения насыщающих концентрацийсубстрата активность фермента не возрастает.
Субстрат повышает стабильность фермента и облегчает формирование нужнойконформации активного центра фермента.Активация некоторых ферментов может осуществляться путем модификации, не затрагивающей активный центр их молекул.Возможно несколько вариантов такой модификации:1) активация неактивного предшественника - профермента, или зимогена. Например, превращение пепсиногена в пепсин;2) активация путем присоединения какой-либо специфической модифицирующей группы к молекуле фермента;3) активация путем диссоциации неактивного комплекса белок - активный фермент.Существуют реагенты, способные взаимодействовать более или менее специфично с той или иной боковой цепью белков, чтоприводит к ингибированию активности фермента.
Выделяют 2 группы ингибиторов: обратимого и необратимого действия. Помеханизму действия выделяют конкурентное, неконкурентное, бесконкурентное, субстратное и аллостерическоеингибирование.1) При конкурентном торможении ингибитор и субстрат, будучи сходными по строению, конкурируют за активный центрфермента. С активным центром связывается то соединение молекул, которого больше.2) При неконкурентном ингибировании специфический ингибитор не влияет на константу диссоциации комплекса ферментсубстрат. С другой стороны, максимально достижимая скорость реакции меньше в присутствии ингибитора, чем в егоотсутствие, даже при бесконечно большом избытке субстрата.
Наличие ингибирования доказывает, что ингибиторсвязывается с белком. Неизменность константы диссоциации как в присутствии, так и в отсутствие ингибитора в своюочередь указывает на то, что в отличие от субстрата ингибитор связывается с другой группой.3) Этот тип ингибирования в литературе называют также антиконкурентным или сопряженным ингибированием, однакотермин «бесконкурентное ингибирование» используется наиболее широко. Характеристикой этого типа ингибированияявляется то, что ингибитор не способен присоединяться к ферменту, но он присоединяется к комплексу фермент-субстрат.Вслучае бесконкурентного ингибирования комплекс, содержащий ингибитор, неактивен4) Субстратным ингибированием называется торможение ферментативной реакции, вызванное избытком субстрата. Такоеингибирование происходит вследствие образования фермент-субстратного комплекса, не способного подвергатьсякаталитическим превращениям, Комплекс ES2 непродуктивный и делает молекулу фермента неактивной.
Субстратноеторможение вызвано избытком субстрата, поэтому снимается при снижении его концентрации.5) Аллостерическая регуляция характерна только для особой группы ферментов с четвертичной структурой, имеющихрегуляторные центры для связывания аллостерических эффекторов. Отрицательные эффекторы, которые тормозятпревращение субстрата в активном центре фермента, выступают в роли аллостерических ингибиторов. Положительныеаллостерические эффекторы, напротив, ускоряют ферментативную реакцию, и поэтому их относят к аллостерическимактиваторам.
Механизм действия аллостерических ингибиторов на фермент заключается в изменении конформации активногоцентра. Снижение скорости ферментативной реакции является либо следствием увеличения Km, либо результатом снижениямаксимальной скорости Vmax при тех же насыщающих концентрациях субстрата, т.е. фермент частично работает вхолостую.Дозовая зависимость продолжительности жизни млекопитающих при действии ионизирующего излучения. Синдромыострого лучевого поражения. Понятие критических органов и тканей.Продолжительность жизни после облучения. Облучение ионизирующим излучением при достаточно высоких дозахвызывает гибель облученных организмов. Эта гибель происходит не сразу, а через определенные сроки после облучения, т.е.облучение фактически вызывает сокращение продолжительности жизни.
Впервые детальные исследования зависимостисредней продолжительности жизни (СПЖ) погибших животных от дозы облучения были проведены на мышах, подвергнутыхобщему однократному облучению рентгеновским излучением. Оказалось, что зависимость СПЖ погибших мышей от дозыоблучения представляет собой характерную трехкомпонентную кривую: (16.1.1)Начальная часть кривой (участок I), охватывающая интервал доз примерно от 3-4 Грдо 10 Гр, соответствует изменению СПЖ погибших животных от 20 до 6 суток(необлученные мыши живут примерно 1,5 года).
В диапазоне доз от 10 Гр до 100 Гр(участок II) СПЖ составляет 3-5 суток (в среднем 3,5 суток) и мало зависит отвеличины дозы. Этот участок кривой получил название «плато Раевского», а самэффект независимости СПЖ от величины дозы – «эффект Раевского».При дозах выше 100 Гр (участок III) СПЖ опять становится зависимой от дозыоблучения и снижается от 3 суток до нескольких часов. Для других видовмлекопитающих общий трехкомпонентный характер зависимости СПЖ от дозыоблучения в целом сохраняется, хотя дозовые и временные границы характерныхучастков этой кривой могут несколько сдвигаться.
Возможен и более сложныйхарактер этой зависимости. Например, у человека и обезьян наблюдаетсяпятикомпонентная кривая, имеющая 2 плато – в интервале от 2,5 до 6 Гр и от 10 до 30Гр. СПЖ в этих дозовых интервалах составляет примерно 4045 и 815 сут.,соответственно.При дозах свыше 1000 Гр животные гибнут практически сразу после облучения – это «смерть под лучем». При дозах от 1 до 3Гр СПЖ у лабораторных животных (мышей и крыс) понижена на 25% на каждый грэй по сравнению с нормой.
Относительнодиапазона доз от нескольких десятых грея и ниже ясности меньше. Одни исследователи считают, что снижениепродолжительности жизни начинается лишь с определенного порогового значения дозы облучения (концепция пороговогодействия). Другие являются сторонниками беспорогового действия ионизирующего излучения(концепция беспороговогодействия). Более того, имеется целая группа экспериментальных данных об увеличении продолжительности жизни животных,облученных малыми дозами, и снижении продолжительности жизни организмов, лишенных воздействия естественногорадиационного фона.
(16.1.2)Наличие сложной зависимости СПЖ от дозы облучения связано с тем, что гибель облученных млекопитающих в каждом издозовых диапазонов происходит в результате поражения вполне определенных жизненно важных систем или органов.Жизненно важные системы организма или его органы, нарушение функционирования которых определяет летальный исходлучевого поражения или причиняет наибольший вред для организма или его потомства в конкретных условиях лучевоговоздействия, получили название «критических».В диапазоне доз от 3-4 до 10 Гр основной поражаемой в организме мелких лабораторных животных (мышей и крыс) системой,нарушение которой определяет летальный исход, является система кроветворения. Поэтому тип лучевого поражения,характерный для этого дозового интервала, получил название «кроветворного», или «костномозгового синдрома» (терминсиндромозначает совокупность симптомов с единым патогенезом).
В диапазоне доз от 10 до 100 Гр гибель происходитвследствие поражения слизистой кишечника – это «кишечный», или «желудочно-кишечный синдром». При дозах,превышающих 100 Гр у млекопитающих развивается «церебральный», или «ЦНС-синдром», обусловленный поражениемцентральной нервной системы.Кроветворный/костомозговой синдром. Кроветворением (гемопоэзом) называют процесс образования, развития исозревания клеток крови – эритроцитов (эритропоэз), тромбоцитов (тромбоцитопоэз) и лейкоцитов (лейкоцитопоэз), в томчисле гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и агранулоцитов (лимфоцитов и моноцитов). У млекопитающихк кроветворным органам относят костный мозг, селезенку, тимус, лимфатические узлы.
Основным кроветворным органомявляется красный костный мозг - расположен в губчатом веществе плоских костей (грудине, ребрах и других), эпифизахдлинных трубчатых костей, телах позвонков.Селезенка у взрослого человека продуцирует B- и Т-лимфоциты, а такжемоноциты. У некоторых млекопитающих селезенка осуществляет также эритропоэз. В лимфатических узлах такжепроисходит продукция В- и Т-лимфоцитов, а в тимусе – Т-лимфоцитов. Кроветворные стволовые клетки представляют собойсамоподдерживающуюся популяцию полипотентных клеток, являющихся предшественниками всех клеток крови.Кроветворная ткань - активно пролиферирующие клетки - высокая чувствительность системы кроветворения к действиюионизирующих излучений.
«Правило Бергонье–Трибондо» - поражающее действие ионизирующего излучения на клеткитем выше, чем большей пролиферативной активностью обладают эти клетки и чем длительнее период их деления(митоза). Сейчас является твердо установленным, что процесс деления клеток является очень радиочувствительной клеточнойфункцией. В зависимости от того, в какой период времени после облучения клеток происходит их гибель, выделяют 2основные формы клеточной гибели. Если гибель облученных клеток происходит еще до вступления в процесс митоза, тотакую гибель называют «интерфазной». Если гибель клеток происходит во время первого или нескольких последующих послеоблучения митозах, то такую гибель называют «репродуктивной», или «митотической».
Для большинства клеток основнойформой гибели является репродуктивная гибель, главная причина которой связана с радиационными появлениемхромосомных аберраций (отклонений). Митотическую гибель активно пролиферирующих клеток вызывают дозы порядканескольких грэй, тогда как для интерфазной гибели в большинстве случаев необходима гораздо более высокая доза облучения– порядка нескольких десятков грэй.Стволовые и малодифференцированные делящиеся клетки костного мозга - высокая радиочувствительность. Например, приоблучении мышей в дозах 12 Гр гибнет от 50 до 80% стволовых клеток, а при полулетальной дозе (ЛД50), составляющей длямышей примерно 56 Гр, пролиферативную способность сохраняют только 23 стволовые клетки из тысячи.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
