DOCX (1123295), страница 21

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 21)

3) Этот тип ингибирования в литературе называют также антиконкурентным или сопряженным ингибированием, однако термин «бесконкурентное ингибирование» используется наиболее широко. Характеристикой этого типа ингибирования является то, что ингибитор не способен присоединяться к ферменту, но он присоединяется к комплексу фермент-субстрат.В случае бесконкурентного ингибирования комплекс, содержащий ингибитор, неактивен

4) Субстратным ингибированием называется торможение ферментативной реакции, вызванное избытком субстрата. Такое ингибирование происходит вследствие образования фермент-субстратного комплекса, не способного подвергаться каталитическим превращениям, Комплекс ES2 непродуктивный и делает молекулу фермента неактивной. Субстратное торможение вызвано избытком субстрата, поэтому снимается при снижении его концентрации.

5) Аллостерическая регуляция характерна только для особой группы ферментов с четвертичной структурой, имеющих регуляторные центры для связывания аллостерических эффекторов. Отрицательные эффекторы, которые тормозят превращение субстрата в активном центре фермента, выступают в роли аллостерических ингибиторов. Положительные аллостерические эффекторы, напротив, ускоряют ферментативную реакцию, и поэтому их относят к аллостерическим активаторам. Механизм действия аллостерических ингибиторов на фермент заключается в изменении конформации активного центра. Снижение скорости ферментативной реакции является либо следствием увеличения Km, либо результатом снижения максимальной скорости Vmax при тех же насыщающих концентрациях субстрата, т.е. фермент частично работает вхолостую.

Дозовая зависимость продолжительности жизни млекопитающих при действии ионизирующего излучения. Синдромы острого лучевого поражения. Понятие критических органов и тканей.

Продолжительность жизни после облучения. Облучение ионизирующим излучением при достаточно высоких дозах вызывает гибель облученных организмов. Эта гибель происходит не сразу, а через определенные сроки после облучения, т.е. облучение фактически вызывает сокращение продолжительности жизни. Впервые детальные исследования зависимости средней продолжительности жизни (СПЖ) погибших животных от дозы облучения были проведены на мышах, подвергнутых общему однократному облучению рентгеновским излучением. Оказалось, что зависимость СПЖ погибших мышей от дозы облучения представляет собой характерную трехкомпонентную кривую: (16.1.1)

Начальная часть кривой (участок I), охватывающая интервал доз примерно от 3-4 Гр до 10 Гр, соответствует изменению СПЖ погибших животных от 20 до 6 суток (необлученные мыши живут примерно 1,5 года). В диапазоне доз от 10 Гр до 100 Гр (участок II) СПЖ составляет 3-5 суток (в среднем 3,5 суток) и мало зависит от величины дозы. Этот участок кривой получил название «плато Раевского», а сам эффект независимости СПЖ от величины дозы – «эффект Раевского».

При дозах выше 100 Гр (участок III) СПЖ опять становится зависимой от дозы облучения и снижается от 3 суток до нескольких часов. Для других видов млекопитающих общий трехкомпонентный характер зависимости СПЖ от дозы облучения в целом сохраняется, хотя дозовые и временные границы характерных участков этой кривой могут несколько сдвигаться. Возможен и более сложный характер этой зависимости. Например, у человека и обезьян наблюдается пятикомпонентная кривая, имеющая 2 плато – в интервале от 2,5 до 6 Гр и от 10 до 30 Гр. СПЖ в этих дозовых интервалах составляет примерно 4045 и 815 сут., соответственно.

При дозах свыше 1000 Гр животные гибнут практически сразу после облучения – это «смерть под лучем». При дозах от 1 до 3 Гр СПЖ у лабораторных животных (мышей и крыс) понижена на 25% на каждый грэй по сравнению с нормой. Относительно диапазона доз от нескольких десятых грея и ниже ясности меньше. Одни исследователи считают, что снижение продолжительности жизни начинается лишь с определенного порогового значения дозы облучения (концепция порогового действия). Другие являются сторонниками беспорогового действия ионизирующего излучения(концепция беспорогового действия). Более того, имеется целая группа экспериментальных данных об увеличении продолжительности жизни животных, облученных малыми дозами, и снижении продолжительности жизни организмов, лишенных воздействия естественного радиационного фона. (16.1.2)

Наличие сложной зависимости СПЖ от дозы облучения связано с тем, что гибель облученных млекопитающих в каждом из дозовых диапазонов происходит в результате поражения вполне определенных жизненно важных систем или органов. Жизненно важные системы организма или его органы, нарушение функционирования которых определяет летальный исход лучевого поражения или причиняет наибольший вред для организма или его потомства в конкретных условиях лучевого воздействия, получили название «критических» .

В диапазоне доз от 3-4 до 10 Гр основной поражаемой в организме мелких лабораторных животных (мышей и крыс) системой, нарушение которой определяет летальный исход, является система кроветворения. Поэтому тип лучевого поражения, характерный для этого дозового интервала, получил название «кроветворного», или «костномозгового синдрома» (термин синдромозначает совокупность симптомов с единым патогенезом). В диапазоне доз от 10 до 100 Гр гибель происходит вследствие поражения слизистой кишечника – это «кишечный», или «желудочно-кишечный синдром». При дозах, превышающих 100 Гр у млекопитающих развивается «церебральный», или «ЦНС-синдром», обусловленный поражением центральной нервной системы.

Кроветворный/костомозговой синдром. Кроветворением (гемопоэзом) называют процесс образования, развития и созревания клеток крови – эритроцитов (эритропоэз), тромбоцитов (тромбоцитопоэз) и лейкоцитов (лейкоцитопоэз), в том числе гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и агранулоцитов (лимфоцитов и моноцитов). У млекопитающих к кроветворным органам относят костный мозг, селезенку, тимус, лимфатические узлы. Основным кроветворным органом является красный костный мозг - расположен в губчатом веществе плоских костей (грудине, ребрах и других), эпифизах длинных трубчатых костей, телах позвонков.Селезенка у взрослого человека продуцирует B- и Т-лимфоциты, а также моноциты. У некоторых млекопитающих селезенка осуществляет также эритропоэз. В лимфатических узлах также происходит продукция В- и Т-лимфоцитов, а в тимусе – Т-лимфоцитов. Кроветворные стволовые клетки представляют собой самоподдерживающуюся популяцию полипотентных клеток, являющихся предшественниками всех клеток крови. Кроветворная ткань - активно пролиферирующие клетки - высокая чувствительность системы кроветворения к действию ионизирующих излучений. «Правило Бергонье–Трибондо» - поражающее действие ионизирующего излучения на клетки тем выше, чем большей пролиферативной активностью обладают эти клетки и чем длительнее период их деления (митоза). Сейчас является твердо установленным, что процесс деления клеток является очень радиочувствительной клеточной функцией. В зависимости от того, в какой период времени после облучения клеток происходит их гибель, выделяют 2 основные формы клеточной гибели. Если гибель облученных клеток происходит еще до вступления в процесс митоза, то такую гибель называют «интерфазной». Если гибель клеток происходит во время первого или нескольких последующих после облучения митозах, то такую гибель называют «репродуктивной», или «митотической». Для большинства клеток основной формой гибели является репродуктивная гибель, главная причина которой связана с радиационными появлением хромосомных аберраций (отклонений). Митотическую гибель активно пролиферирующих клеток вызывают дозы порядка нескольких грэй, тогда как для интерфазной гибели в большинстве случаев необходима гораздо более высокая доза облучения – порядка нескольких десятков грэй.

Стволовые и малодифференцированные делящиеся клетки костного мозга - высокая радиочувствительность. Например, при облучении мышей в дозах 12 Гр гибнет от 50 до 80% стволовых клеток, а при полулетальной дозе (ЛД₅₀), составляющей для мышей примерно 56 Гр, пролиферативную способность сохраняют только 23 стволовые клетки из тысячи. Гибель стволовых и малодифференцированных клеток костного мозга является репродуктивной и происходит уже в первые 12 сут. после облучения. Кроме того, происходит временная приостановка (на несколько часов) деления даже тех клеток, которые в дальнейшем не гибнут. С другой стороны, зрелые дифференцированные клетки костного мозга, а также уже не делящиесяклетки, обладая значительно более высокой радиоустойчивостью, не погибают при дозах облучения порядка нескольких грей и продолжают поступать в периферическую кровь с обычной скоростью. В результате постлучевой гибели клеток происходит опустошение костного мозга. При облучении мышей в дозе ЛД₅₀ общее содержание клеток костного мозга в каком-либо костном объеме (например, в бедренной кости) снижается более, чем в 10 раз на 48 сутки, некоторое время сохраняется на этом минимальном уровне и в последующие сроки медленно восстанавливается у выживших животных. Облучение вызывает опустошение и других кроветворных органов. Например, у мышей в результате такого опустошения вес селезенки снижается в 1,52 раза. В результате опустошения костного мозга и других кроветворных органов начинают происходить изменения в картине периферической крови. Общая тенденция заключается в уменьшении количества всех типов клеток крови. При этом, однако, у различных форменных элементов крови это снижение осуществляется с разной скоростью и может быть осложнено временными подъемами в некоторые сроки после облучения.

Нейтрофилы. У всех исследованных видов млекопитающих в первые часы после острого облучения количество нейтрофилов в периферической крови возрастает (выбросо нейтрофилов из тканевых депо), затем постепенно происходит снижение уровня нейтрофилов ниже нормы, часто снижение содержания нейтрофилов прерывается временным повышением их уровня –абортивным подъем. Чем выше доза облучения, тем менее выражен абортивный подъем. За абортивным подъемом следует период основного снижения количества нейтрофилов (время жизни этих клеток в крови в норме составляет 416 сут., а продуцирование их красным костным мозгом подавлено).Основная функция нейтрофилов заключается в защите организма от инфекции, а одной из причингибели млекопитающих при облучении - развитие инфекции.

Тромбоциты. Динамика изменения количества тромбоцитов в периферической крови в основном повторяет динамику изменения нейтрофилов, за исключением первоначального подъема, который в случае тромбоцитов обычно полностью отсутствует, и несколько менее выраженного абортивного подъема. Падение количества тромбоцитов в крови, время жизни которых в норме для разных видов млекопитающих составляет 49 суток, связано с прекращением образования в костном мозге мегакариоцитов, в результате фрагментации которых и образуются тромбоциты.

Глубокое понижение количества тромбоцитов хорошо коррелирует по времени с лучевымигеморрагическими проявлениями (т.е. кроветечениями).

Лимфоциты. Наиболее чувствительные. При облучении крыс в полулетальной дозе уже в первые часы наблюдается значительное снижение числа лимфоцитов в периферической крови а через 1 сутки их количество достигает минимального уровня, снижаясь в 100 раз ниже нормы. Реакция лимфоцитов крови на облучение связана с их непосредственной высокой радиочувствительностью. (16.1.3)

Эритроциты. Содержание эритроцитов в периферической крови млекопитающих после облучения даже в летальных дозах снижается медленно. Медленный характер снижения содержания эритроцитов связан, главным образом, с относительно высокой продолжительностью их жизни в крови – в норме у многих млекопитающих она составляет примерно 100 сут.

В постлучевом развитии анемии (состояния, при котором в крови снижено общее содержание гемоглобина, одновременно уменьшение общего числа функционально полноценных эритроцитов)принимают участие 3 фактора: 1) прекращение продуцирования эритроцитов костным мозгом,2) внутренние кровоизлияния (геморрагии) в различные жизненно-важные органы, 3) ускоренное разрушение облученных эритроцитов, вследствие снижения их устойчивости к гемолизу.

Итак,при костномозговом синдроме основными непосредственными причинами смерти являются развитие инфекции и кровоизлияния, которые происходят в результате глубокого снижения в крови нейтрофилов и тромбоцитов.

Характеристики

Список файлов вопросов/заданий