Экзаменационные вопросы и основные моменты, которые должны быть отражены в ответах студентов на эти вопросы (1123290), страница 7
Текст из файла (страница 7)
повреждений II типа). При действииплотноионизирующего излучения (например, αизлучения) повреждения мишени (ДНК) настолькосущественны, что не могут быть репарированы и безих фиксации кислородом.Что касается упомянутого выше явления обратногокислородного эффекта в разбавленных водныхрастворах макромолекул, то имеются следующееобъяснение его механизма. В разбавленных водныхрастворах преобладает непрямое действие радиациина растворенные макромолекулы, т.е.макромолекулы повреждаются, в основном,радикалами воды, образующимися при ее радиолизе.Кислород в разбавленных водных растворахвзаимодействует не с радикалами макромолекул, аглавным образом, с продуктами радиолиза воды –радикалами водорода Н• и гидратированнымиэлектронами е–гидр.
При этом, в зависимости от того,какие из продуктов радиолиза воды оказываютповреждающее действие на растворенныемакромолекулы, возможен либо обратный, либопрямой кислородный эффект:57а) если наибольший вклад в поражение данныхмакромолекул вносят радикалы водорода Н• игидратированные электроны е–гидр, то их перехваткислородом снизит радиационный эффект,оказываемый ими на макромолекулы, т.е. будетнаблюдаться защитный эффект кислорода (обратныйкислородный эффект);б) если макромолекулы повреждаются, главнымобразом, гидроксильным радикалом ОН•, токислород, перехватывая радикалы водорода Н•,уменьшит рекомбинациюН• + ОН• → Н2О,что приведет к увеличению концентрации ОН• иусилению радиационного эффекта, т.е.
будетнаблюдаться прямой кислородный эффект.Существование кислородного эффекта имеетбольшое практическое значение. В частности этоявление необходимо учитывать при радиотерапиизлокачественных новообразований.Понятно, что цель радиотерапии – убить опухолевыеклетки и как можно меньше повредить нормальныеткани, окружающие опухоль. Однако, применениюоблучения для удаления опухоли препятствует тотфакт, что опухолевая ткань является болееустойчивой, чем нормальная ткань. Это связано стем, что в опухолях имеются гипоксические зоны,возникающие из-за гораздо худшего снабженияопухоли кровью по сравнению с нормальнымитканями.
Парциальное напряжение кислорода (рО2)в гипоксической зоне опухоли может составлять1-5 мм рт. ст., тогда как в нормальных тканях – от 20до 100 мм рт. ст.58В 50-е годы прошлого века Л. Грей для повышениясодержания кислорода в гипоксических опухолевыхклетках предложил применять гипербарическуюоксигенацию (вдыхание чистого кислорода поддавлением 2-3 атм.) во время сеанса радиотерапии.Основываясь на характере исследованной имзависимости ККУ от парциального напряжениякислорода (см.
рис. 4) он сделал вывод, что такоедополнительное повышенное оксигенированиепрактически не изменит радиочувствительностьнормальных тканей, но существенно повыситрадиочувствительность гипоксических опухолевыхклеток (даже если прирост содержания кислорода вгипоксических зонах опухоли будет небольшим).Применение оксибарорадиотерапии, действительно,повысило эффективность лечения некоторых видовопухолей (особенно опухолей головы и шеи).Однако, оказалось, что гипербарическая оксигенацияприводит к увеличение содержания кислородадалеко не во всех опухолях.Другим подходом практического применениякислородного эффекта в радиотерапии опухолейявляется использование феномена реоксигенацииопухолевых клеток. Оказалось, что обычногипоксическими являются 10-15% клеток опухоли.При действии облучения на такую популяциюгибнут, главным образом, аэрированные клетки, т.к.они более радиочувствительны.
Однако, черезнекоторый интервал времени популяция опухолевыхклеток, состоящая сразу после облученияпрактически только из гипоксических клеток,восстанавливает соотношение гипоксических иаэрированных клеток на первоначальном уровне.Это происходит в результате реоксигенациибольшей части выживших гипоксических клеток.59Таким образом, в опухоли вновь появляется фракциярадиочувствительных аэрированных клеток, чтопозволяет опять применить облучение для ихэффективного уничтожения.
И так несколько раз дополного уничтожения опухоли. На рис. 6представлена схема проведенияфракционированного облучения опухоли с учетомпроцесса реоксигенации.Определяющим фактором для успешногоприменения ионизирующего излучения противопухолевых клеток является выявление тоговременного интервала, который необходим для ихреоксигенации, т.е. выбор оптимального промежуткавремени между фракциями облучения. Оказалось,что время полной реоксигенации для различныхвидов опухолевых клеток может существенноразличаться: для одних клеток оно может бытьоколо 6 часов и даже менее, а для других – 1-3 сутоки более.
Клиническими исследованиями показано,что у большинства опухолей процесс реоксигенациидлится 1-2 суток, что и определяет графикпроведения фракционированного облучения.Установлено также, что радиотерапия неэффективнав отношении тех опухолей, в которых процессреоксигенации не наблюдается.60Таким образом, знание кислородного эффекта ифеномена реоксигенации опухолевых клеток даетвозможность более эффективно применятьионизирующее излучение при радиотерапиизлокачественных новообразований иминимизировать индуцированные радиациейпобочные эффекты.11.Противолучевыехимические средства.Классификация. Механизмы действия. Показателиэффективности.
Фактор изменения дозы. Примеры.Понятие идеального радиопротектора.В 1948-1949 гг. две групп исследователейнезависимого друг от друга сообщили, чтонекоторые химические соединения при введениинепосредственно перед облучением могут повышать61радиоустойчивость животных. Такие химическиесоединения получили название "радиопротекторов".Радиопротекторы вызывают сдвиг кривой гибелиживотных в область более высоких доз облучения:Важной характерной особенностью химическихрадиопротекторов является то, что они проявляютэффективность при введении ТОЛЬКО ДООБЛУЧЕНИЯ.
Именно поэтому их также частоназывают химическими радиопрофилактическимисредствами (или химическими радиозащитнымисредствами).Наибольшую эффективность химическиерадиопротекторы проявляют при введении за 10-30минут до облучения. При введении после облученияэти вещества не вызывают увеличение устойчивостик облучению.Вещества, которые снижают радиационнойпоражение при введении после облучения иногданазывают химическими радиотерапевтическимисредствами. Однако, это название в отношениихимических веществ, снижающих радиационноепоражение при введении после облучения, неполучило широкого распространения, т.к.
данныйтермин уже использовался для обозначениялекарственных средств, в состав которых входятрадионуклиды и действие которых основано налечебном действии ионизирующего излучения отэтих радионуклидов.62Для обобщенного обозначения химических средств,действующих при введении до или после облучениячасто используют термин "противолучевыехимические средства".В качестве основного показателя эффективностидействия радиопротекторов используют т.н. "факторизменения дозы" (ФИД) [dose-reduction factor (DRF)][ранее часто использовался термин ФУД – факторуменьшения дозы]:ФИД ЛД50 при введении радиопротектораЛД50 без радиопротектораВ качестве ЛД50 обычно используют ЛД50/30 (т.е.исследуют, как этот радиопротектор защищает откроветворного синдрома) или иногда ЛД50/30 илиЛД50/7, ЛД50/8 или ЛД50/10 (т.е. исследуют, как этотрадиопротектор защищает от кишечного синдрома).Еще одним важным показателем эффективностирадиопротекторов (а точнее – показателембезопасности применения) является, как и длядругих лекарственных препаратов, т.н."терапевтический индекс" (TI).
Терапевтическийиндекс показывает во сколько раз эффективная дозапрепарата ниже его токсической дозы. Это оченьважный показатель для радиопротекторов, т.к.многие из них проявляют радиозащитнуюэффективность при дозах весьма близких ктоксическим дозам препарата. Чем ширетерапевтический индекс, тем безопаснееиспользование радиопротектора. Чем ужетерапевтический индекс, тем большенеблагоприятных побочных эффектов может63вызвать применение радиопротектора при егоиспользовании в радиозащитной дозе.При первичной оценке радиозащитнойэффективности химических соединений значениеФИД обычно не определяют (т.к.
для этоготребуется проведение значительно болеемасштабных экспериментов), а ограничиваютсяопределением разности в выживаемости между 2группами облученных животных (обычно мышей),получавших и неполучавших исследуемоехимическое соединение. Дозу облучения припервичной оценке радиозащитной эффективностихимических соединений выбирают в районе ЛД8090/30.Одним из первых двух обнаруженных в 1949 г.химических радиопротекторов был цистеин –аминокислота, содержащая тиольную группу:После этого в радиобиологии начался длившийсяболее 20 лет исследовательский бум в областипоиска и направленного синтеза химическихсоединений, обладающих радиозащитнымисвойствами. А разработка эффективныхпротиволучевых химических средств стала одной изосновных целей радиобиологии.За последующие 20-30 лет после открытия первыхрадиопротекторов в разных странах мира былоисследовано несколько сот тысяч химическихсоединений на радиозащитную эффективность.Среди них было обнаружено около 50 тысяч64химических соединений, обладавших в той или инойстепени радиозащитными свойствами.
Но, ксожалению, только несколько из них могли бытьиспользованы в отношении человека (и то лишь вспецифических контролируемых условиях).Наиболее интенсивные исследованиярадиопротекторов проводились в годы холоднойвойны (1950-1970 гг.) в США и СССР. В СШАосновные исследования проводились с 1959 по 1973гг. в Исследовательском армейском институте имениУолтера Рида (Walter Reed Army Institute ofResearch), где было синтезировано и протестированона радиозащитную эффективность примерно 4400химических соединений. В СССР основныеисследования радиопротекторов проводились вИнституте биофизики Министерстваздравоохранения.Классификацию радиопротекторов обычно проводятпо следующим принципам:1) по эффективности (по величине ФИД),2) по механизмам действия,3) по химической структуре или наличиюопределенных химических групп,4) по длительности действия,5) по происхождению (искусственносинтезированные или природного происхождения.По радиозащитной эффективности радиопротекторыподразделяют на:- слабые (ФИД < 1,2),- умеренные (1,2 < ФИД <1,5),- сильные (ФИД > 1,5).Наиболее сильные радиопротекторы имеют ФИД от2 до 2,7 (у мышей в отношении гибели от65кроветворного синдрома после острого облучениярентгеновским излучением).ВАЖНО ОТМЕТИТЬ, что практически всехимические радиопротекторы эффективны толькопри действии редкоионизирующего (рентгеновскогои γ-) излучения.
Известно лишь очень небольшоечисло радиопротекторов, защищающих отнейтронного излучения.Химические радиопротекторы не защищают от αизлучения!!!Классические химические радиопротекторы незащищают от хронического облучения!!!Среди основных предполагаемых механизмовдействия радиопротекторов следует отметитьследующие:1) перехват свободных радикалов и активных формкислорода (АФК),2) индукция гипоксии в организме,3) обратимое ингибирование синтеза ДНК,4) образование смешанных дисульфидов (защитасульфгидрильных групп жизненно важныхбиомолекул),5) ускорение реституции (восстановления) ДНКблагодаря способности радиопротекторов легкоотдавать (донировать) атом водорода,5) ингибирование апоптоза.Существовало и существует довольно многопредположений и о других возможных механизмахдействия радиопротекторов.Эффективные радиопротекторы были обнаружены вразличных классах химических, однако наиболееэффективные радиопротекторы относятся, восновном, к двум классам, а именно к 1)66аминотиолам (меркаптоалкиламинам) и другимсеросодержащим соединениям и 2)индолилалкиламинам.Простейшим эффективным радиопротектором изкласса аминотиолов является 2-меркаптоэтиламин(другие названия – МЭА, цистеамин, меркамин):МЭА является продуктом декарбоксилированияаминокислоты цистеина и более эффективнымрадиопротектором (ФИД = 1,7) чем цистеин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
