Экзаменационные вопросы и основные моменты, которые должны быть отражены в ответах студентов на эти вопросы (1123290), страница 4

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

[Кудряшов Ю.Б. Стр. 379-393]В обычных (т.е. линейных) координатах, в которыхпо оси абсцисс откладывается доза облучения, а пооси ординат – доля выживших клеток, дозовыекривые выживаемости клеток могут выглядетьследующим образом (хотя в таких координатахкривые выживаемости клеток практически никогдане представляют):1.01.00.90.90.80.8Доля выживших клеток ( N/N 0)Доля выживших клеток ( N/N 0)7.0.70.60.50.40.30.20.70.60.50.40.30.20.10.100Доза облучения, ГрДоза облучения, ГрНаличие подобного рода зависимости выживаемостиклеток от дозы облучения было продемонстрированоеще в 20-е годы ХХ в. Уже в то время былоотмечено, что кривые выживаемости клеток послевоздействия излучения отличаются от кривыхвыживаемости клеток после воздействия каких-либотоксических агентов химической природы, напримерядов:26Кривые выживаемости клеток, получаемые придействии химических агентов, характеризуютсяналичием некоторой пороговой концентрации, нижекоторой все клетки выживают, а после превышениякоторой происходит резкое снижение доливыживших.

Переход от 100%-ной выживаемости донулевой выживаемости происходит в очень узкомдиапазоне концентраций химического агента.Форму кривой выживаемости клеток после действияагентов химической природы объясняют обычно ст.н. "биологических" позиций, а именно исходя изналичия индивидуальных различий клеток вклеточнойпопуляции,подвергнутойэтомувоздействию.Чемменьшевыраженыиндивидуальные различия, тем круче наклон кривойвыживаемости.Однако, на кривых выживаемости клеток,подвергнутых облучению, отсутствует четкий порог:гибель части клеток наблюдается даже при оченьнизких дозах облучения, а гибель другой частиклеток той же популяции — лишь при значительноболее высоких дозах. Объяснение подобной формыкривой выживаемости облученных клеток с"биологических" позиций звучало весьманеубедительно, т.к. трудно было представить, чтовнутри генетически однородной популяции могут27находиться клетки, различающиеся по устойчивостик облучению в сотни и тысячи раз.

Поэтому в 20-егоды прошлого века в противовес "биологическому"подходу сформировался "физический" (или"биофизический") подход к объяснению иинтерпретации кривых выживаемости клеток,подвергнутых действию ионизирующего излучения.В основе это направления лежала "теория точечноготепла", разработанная Дессауэром (Dessauer) в1922 г.В дальнейших работах Дж. Кроутера (J.A. Crowther),Д. Ли (D.E. Lea), К. Циммера (K.G.

Zimmer) иН.В. Тимофеева-Ресовского в 20-30-е годыпрошлого столетия основные идеи теории точечноготепла получили дальнейшее развитие в результатечего были сформулированы 2 фундаментальныеположения в радиобиологии.Первое положение, получившее название "принциппопадания",можетбытьсформулированоследующим образом: Поглощение энергии в облучаемом объемепроисходит в результате дискретных актоввзаимодействия квантов излучения с веществом —т.н.

"попаданий", пространственное распределениекоторых в облучаемом объекте имеет случайныйхарактер.Таким образом, "принцип попадания" отмечает 1)дискретность и 2) вероятностный (случайный)характер актов взаимодействия излучения свеществом. Фактически попаданием считаетсявозникновение акта ионизации каких-либо молекулв облучаемом объеме.28Второе положение, получившее название "принципмишени", может быть сформулировано следующимобразом: Клетка имеет в своем составе как исключительноважные для выживания области — т.н. "мишени",радиационное повреждение которых приводитклетку к гибели, так и области, относительнонесущественные для выживания клетки.Таким образом, "принцип мишени" отмечаетбиологическую гетерогенность различных областей(микрообъемов) внутри клетки в отношениичувствительности к облучению, а именно, наличиевнутри клетки "мишеней" — чувствительныхобластей, радиационное повреждение которыхприводит клетку к гибели.Эти 2 основополагающие радиобиологическиепринципа (принцип попадания и принцип мишени)часто объединяют под названием "ТЕОРИЯМИШЕНИ".Чисто теоретически в соответствии с теориеймишени можно предположить, что поражениеклеточных мишеней может происходить как приодном единственном попадании в нее — это т.н.одноударные мишени, так и при несколькихпопаданиях — это т.н.

многоударные мишени. Болеетого, в клетке можно предположить наличие толькоодной мишени (одномишенная клетка) илинескольких мишеней (многомишенная клетка),причем гибель клетки может наступить лишь послетого, как все мишени получили определенное числопопаданий.29Основываясь на теории мишени кривыевыживаемости клеток наиболее просто могут бытьописаны для случая одноударной-многомишенноймодели.Исходные допущения для одноударноймногомишенной модели:• каждая клетка имеет n мишеней;• для поражения каждой из n мишеней необходимо1 попадание в эту мишень;• клетка погибает при поражении всех n мишеней.Кривая выживаемости будет описыватьсяследующим уравнением:nN 1  1  ekDN0где N0 – исходное количество клеток;N – количество клеток, выживших послеоблучения в дозе D;k – коэффициент;n – число мишеней.Для большей наглядности и простоты определенияпараметров (характеристик) кривую дозовойзависимости выживаемости клеток обычнопредставляют в полулогарифмических координатах(по оси абсцисс – доза в линейном масштабе, по осиординат – доля выживших в логарифмическоммасштабе).30Доля выживших клеток ( N/N 0)10.10.010Доза облучения, ГрДоля выживших клеток определяется как доляклеток, не потерявших клоногенной(колониеобразующей) способности.При D   уравнениеnN 1  1  ekDN0преобразуется в уравнениеN ne  kDN0После логарифмирования получаем:lnN kD  ln nN0Т.е, при D   кривая выживаемости вполулогарифмическом масштабе асимптотическиприближается к прямой линии, наклон которой равенk (чем выше k, тем круче наклон).Значение ординаты точки пересеченияэкстраполированного участка этой прямой с осьюординат называют экстраполяционным числом.Как ясно видно из уравнения, описывающего этупрямую, экстраполяционное число равно числумишеней n:3110Доля выживших клетокn10.10.010Доза облучения, ГрТаким образом, в общем случае криваявыживаемости клеток в полулогарифмическоммасштабе состоит из двух участков: т.н.

"плеча" илинейного участка.Однако, если число мишеней n=1, то уравнениеnN 1  1  ekDN0преобразуется в следующее:N ekDN0После логарифмирования получаем:lnN kDN0Графически это выглядит так:Доля выживших клеток ( N/N 0)10.10.010Доза облучения, Гр32Т.о., видно, что кривая выживаемости, не имеющаяплеча, является частным случаем, а именно, когда ичисло мишеней n=1, и ударность мишени тоже равна1 (т.е. одноударным-одномишенным вариантом).Ясно, что экстраполяционное число n для этогослучая равно 1.Какими параметрами можно охарактеризовать этикривые выживаемости?Рассмотрим кривые выживаемости неимеющиеплеча и имеющие плечо.Кривая выживаемости, неимеющая плеча.1Доля выживших клеток ( N/N 0)0.370.10.010Доза облучения, ГрD37Для описания кривой выживаемости, не имеющейплеча, используется:• доза D0, которая определяется как доза, прикоторой выживаемость уменьшается в e раз;• или доза D37 – доза, при которой выживает 37%облученных клеток.Для кривых выживаемости, не имеющих плеча, D0 =D37, что следует из определения понятия D0: придозе, равной D0, выживаемость уменьшается в e раз:N11  0,368  0,37 .N 0 e 2,71833Таким образом, при уменьшении выживаемости в eраз от исходного уровня (т.е.

при облучении в дозеD0) выживаемость составит 37%, т.е. D0=D37.Кривая выживаемости, имеющая плечо.100.37Доля выживших клетокn10.1eDqD00.010D37Доза облучения, ГрДля описания кривой выживаемости, имеющейплечо, используются следующие параметры:1. n – экстраполяционное число, определяется какзначение ординаты в месте ее пересечения сэкстраполированным прямолинейным участкомкривой выживаемости;2. Dq – доза, соответствующая точке пересеченияэкстраполированного прямолинейного участкакривой выживаемости с прямой параллельной осиабсцисс, проведенной на уровне 100%-нойвыживаемости (Dq характеризует величину плеча);3.

D0 – определяется как прирост дозы, при которомвыживаемость снижается в е раз на прямолинейномучастке кривой выживаемости. Как можно понять изрисунка D0, Dq и n связаны друг с другомследующим соотношением:D0 Dqln n4. D37 – доза, при которой выживает 37% облученныхклеток.34В настоящее время на практике для описаниякривых выживаемости облученных клеток вомногих случаях ЧИСТО ФОРМАЛЬНОиспользуется именно уравнение, описывающееодноударную-многомишенную модель.Почему "чисто формально"? Потому, что вдействительности по форме кривых выживаемостиневозможно сделать однозначный вывод обударности и мишенности объекта. Практическиодинаковые по форме кривые выживаемости можнополучить варьируя число мишеней и их ударность.Кроме того теория мишени не учитывают наличия вклетке репарационных процессов, что существеннозатрудняет интерпретацию кривых выживаемостиисходя из позиций только положений теориимишени.Исходя из теории мишени наличие плеча на кривыхвыживаемости облученных клеток говорит о том,что для поражения клетки недостаточно одногопопадания.

Это может наблюдаться, когда:• либо объект является многомишенным,• либо объект является одномишенным, но мишеньявляется многоударной.Однако, в настоящее время наличие плечатрактуют, главным образом, как свидетельствопротекания в клетке восстановительных(репарационных) процессов. Причем величину Dqиспользуют в качестве показателя способностиклетки осуществлять репарационные процессы: чембольше значение Dq, тем выше репарационнаяспособность клетки.Т.е. наличие или отсутствие плеча, а также еговеличина существенно зависят от типа35используемых клеток, а именно от их способностиосуществлять репарационные процессы.Кроме того, следует отметить, что наличие илиотсутствие плеча, а также его величина весьмазависят от вида ионизирующего излучения.Типичные кривые выживаемости (т.е.

кривые сплечом) могут наблюдаться при облучении толькоредкоионизирующим излучением (например,рентгеновским или γ-излучении).При облучении плотноионизирующим излучениемкривые выживаемости имеют слабовыраженноеплечо или вовсе его не имеют (например, в случае αоблучения).В настоящее время является общепринятым, чтоосновной клеточной мишенью при действиирадиации является клеточное ядро (а точнее –молекулы ДНК). [Второй по значению мишенью вклетке, как считают некоторые исследователи,являются также мембраны].Гибель клетки происходит в результатедвунитевых разрывов ДНК, которые являютсянерепарабельными или плохорепарабельнымиповреждениями (даже при наличии в клеткерепарационных процессов).При действии редкоионизирующих излученийдвунитевые разрывы ДНК возникают в основномлишь при относительно высоких дозах облученияпосле возникновения поврежденийкомплиментарных участков обеих нитей ДНК врезультате воздействия двух независимых событий –сначала одного, а затем другого (т.е.

Характеристики

Список файлов ответов (шпаргалок)