В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 60
Текст из файла (страница 60)
Сред~ ~ий темп спонтанною мутаигп пюго процесса довольно постоянен и составляет пля генных мутаций в половых ~~стках величину порядка: 1 мутация в одном гене на 104 — 106 гамет за одно поколеие. Эгот показатель колеблется в связи с вариацией в уровнях экзо- и эндогенных акторов мутагснеза. Изучение темпа спонтанною мутирования у человека — задача весьма непростая, ~к как для оценки интенсивности процесса необходимо и меть данные о частоте муи пол. Между тем у человека учету поддаются не все вновь возникшие мутации, а в спонпом те, что проявляются в постнатальном периоде.
К ним удается добавить неольшую чисть мутаций, дающих клинические проявления в позднем эмбриональом ~ юриоле развития. Но и точность учета мутантов в постнатальном периоде не ~юлпс удовлет~юрительна по целому ряду причин. Среди них и организационные зулпости исследования, связанные с возможно недостаточной точностью диагногики исследуемых случаев и неидеальным состоянием архивов медицинских учрелсний, и собственно проблемы методологии. Тем не менее, имеются данные по чапо с гс~ и ~ых мутаций, обусловливающих наиболее четко диагностируемые наслед~вспиысболезни.
Приводя ихвсвоей монографии1998 г Н П. БочковиА НЧебогрсв отмечают значительную сложность интерпретации. Так, неясно, действительо ли сюль сильно различаются частоты мутаций, возникших в разных локусах (копчсстно мутантов на 10ь гамет при синдроме Хиппеля — Линдау и нейрофиброматозе ;юппншсг 0,18 и 44,0-100,0 соответственно). Во-первых, из-за не слишком большою а ~мирп выборок в колебаниях частот возможен элемент случайности. Во-вторых, слеус ~ уз по пи ~ ь ) иличие возможности сходных фенотипических проявлений мутаций в л и ~ ых ло к усах (приводящих к так называемой генетической гетероге ни ости наследстс~ пплх заболеваний). Наконец, вследствие возможных резких различий в фенотиписских ~ ~рогпшениях серии множественных аллелей не исключено, что частоты мутаий огц ало и того же покуса не суммируются, искажая тем самым истинную картину.
см ~ ~с ме~же, современные данные позволяют предполагать, что частота спонтанных л и их мугаци й у человека колеблется в тех же пределах, что и у лабораторных животых. Если средняя частота спонтанною возникновения генных мутаций у человека ахолится в пределах от 10 з до 10 7 на одну гамету за каждое поколение, то для наиолсс устойчивых частей генома она составляет величину, равную 10 ", а для высоомугабильных локусов — 10 4, т.е. существуют «горячие» точки мутационного про,ис си. Как высокомутабильные проявляют себя, прежде всего, те участки генома, изюпчивость которых, будучи обусловлена нестабильностью в числе тандемных поп~1хпк !юсит нейтральный характер, а темп мутирования не подвержен жесткому опзролю со стороны естественного отбора. Такими особенностями отличаются 1 В-сайты (от англ, яйигг гииг1ет гереац), представляющие собой короткие тримераис и тетрамерные тандемные повторы.
Частота возникновения спонтанных муга~ий в них варьирует в пределах от 0,1 до О 45% на гамету, а в наиболее вариабельных '!'К-покусах может достигать 5% на гамету за поколение. У ряда варьирующих по иглу танлемных повторов — УНТК-локусов (М5В2) частота мутирования достигает Глана 74. Молекулнрнме меканизмм мутнее м 14.4,2, УЧЕТ СПОНТАННЫХ МУТАЦИЙ У ЧЕЛОВЕКА Для оценки частоты возникновения муиций (скорости мутирования) у человека, ~ ~собходим подсчет числа так называемых спорадических случаев мутации, когда какой-либо признак или наследственная болезнь возникают у данного индивида г!е попо, т.е. их нет ни у его родителей, ни у других членов семьи. В 1967 г. Курт Браун предложил определять частоту мутаций на популяционной выборке новорожденных по формуле: Число спорадических случаев проявления данной аномалии 2 х Число обследованных индивидов Наличие коэффициента 2 обусловлено тем, что мутация может возникнуть как в отцовской, так и в материнской хромосоме.
Кроме того, в качестве необходимого условия принимается, что все спорадические случаи рождения носителей рассматриваемого признака обусловлены мутациями г!е пота, характеризующимися полной пенетрантностью, и не являются фенокопиями, Для выполнения этих условий необходим анализ многих родословных, причем не содержащих пропусков признака в поколениях. Кроме того, не всегда удается лолучить данные, свидетельствующие о моногенном характере наследования изучаемого мугантного признака. Когда оценка основана на данных о новорожденных, ее следует считать заниженной, т к.
учтены л ишь те мугаци и, носители которых выживают к моменту рождения. У человека же, равно как и у других млекопитающих, преобладающее большинство геномных и хром осомных мутаций летапьны и обусло вливают гибель зиготы. Частоты такого типа мутаций оказываются выше при обсчете данных амниоцентеза, проведенного на ! 6 — ! 7 неделе беременности.
Этот, так называемый, прямой метод используется в работах по геномным мутациям и структурным аберрациям хромосом, его можно применять и в отношении доминантных генных мутаций. Однако, прямой метод совершенно неприменим в случае рецессияных мутаций, так как они чаще всего возникают в половых кпезках индивидов, состоящих в браке с гомозиготными носителями нормального аплеля. Часть их потомков окажугся гомозиготными по нормальному аплелю, ачасп гетерозиготными, те, будут нести и нормальный, и мутантный аллель. Но надежных мегодовдля вьивления гетерозипзт по различным патологическим генам, к сожалению, пока нет. Подробно частоты спонтан1~ых мугапий, сопряженные с конкретными наследственными заболеваниями, и методы их оценки рассмотрены в соответствующих разделах части П.
Мелвяянская генетика. 14.4.3. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ СПОНТАННОГО МУТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА Спонтанный мутационный процесс постоянно протекает у всех живых организмов, как в половых клетках, так и в соматических. При этом возникают все возможные /лага 14. Малгкулк<к<мг мгхаким<м мул<аггкгкч сох О 7% на гаме<у Аш<я некоторых <<<чТйлокусон < М/7) обнаружено лошовср< к<с «рсоы< исиие скорости мугагенеза в зародьи иены х клетках ио сравнению с соматическими. В смысловых и регуляторных последовательностях ДНК подобные тандемные < юнторы относительно редки и увеличение их числа, связанное с мутациями экспансии, при<юдит к тяжелым заболеваниям (например, в случае хореи Гентингтона, некоторых типов спинально-мозжечковой атаксии; миотонической дистрофии).
Механизм защиты от подобных мутаций заключается в существовании большого числа дллелей дикого типа, отличающихся друг от друга небольшим числом копий, и значительном различил по длине повторяющегося участка между нормальными и му.шнтнь<ми вариантами гена. Темпы мутирования в кодирующих обласп<х генома и микросателлитных последовательностях ДНК различны вследствие разных физических основ изменчивости и зависят от характера мутационного повреждения, механизмов возникновения мутаций, локализации нарушения, структуры, протяженности и функции самою гена.
Для многих структурных генов доминирующими по спектру и частоте являются точковые мутации, тогда как для других — достаточно протяженные структурные перестройки, типа делеций, дупликаций и инсерций. Наиболее распространенные наследственные болезни, в основном обусловлены точковыми мутациями и делециями. Частота, тип и локализация этих мутаций зависят от эндогенных механизмов мутагенеза, большинство из которых полностью не изучены. 14.4.4. ЗАКОН ГОМОЛОГИЧЕСКИХ РЯДОВ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ С процессами спонтанного мугагенеза связаны проявления наследственной изменчивости у разных систематических групп организмов. Изучая эту проблему, на примере вариации форм культурных растений и их диких сородичей со всех континентов земного шара, Николай Иванович Вавилов сформулировал закон гомологических рндов наследственной изменчивости.
В основе закона лежит представление об однотипном изменении генов у генетически родственных форм, в результате чего появляются сходные мутации. При этом: 1) виды и роды, генетически близкие, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеп параллельные формы у других видов и родов. Чем генетически ближе расположены в общей системе ролы и виды, тем полнее сходство в рядах их изменчивости; 2) целые семейства растений, в общем, характеризуются определенным циклом изменчивости, проходящей через все роды и виды, составляющие семейство.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
