В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 59
Текст из файла (страница 59)
Усгано еле но, что мутаге иными свойствами обладают некоторые искусственно синтезированные полинуклеотиды, причем характер их действия подобен таковому у природной ДНК Суммируя представленные данные, отметим основные особенности химического мугагенеза: ! ) зависимость от дозы и продолжительности обработки; 2) более высокая частота генных мутаций по сравнению с хромосомными перестройками; 3) задержанный мутагенез (проявление мутации через ряд клеточных поколений); Чаевь !. 0бщпл,тяеввкл региональная специфичность при действии на хромосомном уровне (ббльшая ьаемость гетерохроматина); специфичность действия на уровне генов (одни гены мутируют чаше других), пса дитивность эффекта при комбинированном воздействии разными мутаге- кап перо генность и тератогенность большинства химических мутаге нов 14.4.
СПОНТАННЫЙ МУТАЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС ~ шнный мугагенез, те. процесс возникновения мутаций в организме в отсутстюмсреш юго воздействия мугагенами, представляет собой конечный результат ар~ юго ~юздействия различных факторов, приводяших к повреждениям генетиз х отру кзур в процессе жизнедеятельности орган изма. 14.4.1.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СПОНТАННЫЙ МУТАЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС гги факзпры можно разделить на: к щмьлщм< (естественная радиация, экстремальные температуры и др.); щдяеялме (спонтанно возникающие в организме химические соединения-метаолиты, вызывающие мугагенный эффект; ошибки репликации, репарации, реп мб и ~ вп !ни; действие генов-мутаторов и антимутаторов; транспозиция мобиль~ ых ~ с~ютичсских элементов и др.). ) ргш ~изм человека за год поглощает в среднем 0,095 рад энергии ион изируюших клюй, ) юступаюгцих от естественной радиации (у-излучение Земли, космиче: лучи, ралиоактивные элементы земной коры и атмосферы такие, как радон, уг1л С'4, калий Кь" и др.).
Эта доза зависит от высоты над уровнем моря и геограсской широты. Кроме того, радиация выше в районах, где есть выходы на . рх1 ккть первичных пород. У человека доля мугаций, инлуцированн ых естественной вв гней сосгааляет до 25%, а у дрозофилы — лишь О, (% всех спонтанных мутаций.
.)и юсительно УФ-излучения выше уже было указано, что оно практически не иг- ~ ~никакой роли в ьюзникновении мутаций в половых клетках эукариот, не обладостаточной проникающей способностью. В то же время, у одноклеточных оргамов и вирусов под действием ультрафиолета образуется значительная часть спон~ гых мутаций. Замечено, что а высокогорных, а также арктических условиях растительность лсшвлена преимущественно полиплоидными формами, так как резкие перепады ~ ю!хпур в период вегетации растений ведут к увеличению частоты спонтанных ген ~ ых мутаций.
Увеличение температуры окружающей среды на каждые ! 0 'С уве~ и ласт частоту мутаций в 5 раз. лилии 74. Мопекулир7пег мекипиэмм мутигеш ш Оснонным исзочником спонтанных мугнпнй служат энлогенные факторы, лри~ю!ннпис к понрсжлению генон и хромосом и процессе нормального клеточного метаГюлизма. Результат их действия — ошибки шнетических процессов релликации, репарации и рекомбинации. Ошибки репликиции: ° таутомсрные переходы азотистых оснований приводят лри репликации к спонтанным транзициям и трансверсиям; ° ошибки н работе ДНК-полимераз обусловливают некомплементарное встраивание! на 100000 вновь синтезирующихся нуклеотндон. Корректорская 3'-5'-экзонуклеазная активность ДНК-лолимераз снижает эту частоту до 1 на 1О 000 000 000; ° химические модификации оснований1например, при встраивании 5-метилпитозина происходит замена СС вЂ” АТ, т к.
5-метилцитозин лри последующей репликации может образовывать водородные связи с аленином). Ошибки репириции: ° например, мутации в гене ия Р, отвечающем за репарацию одноцепочечных разрывов при УФ-облучении Е.сой, в сотни раз повышает частоту спонтанных транзиций АТ вЂ” СС. Ошибки рекомбинацшо ° в результате неравного внутригенного кроссингонера в мейозе происходят вставки либо выпадения оснований, К энлогенным факторам спонтанного мугагенеза относится и мутагенная активность специальных элементов генома: генов-мутаторов и энлогенных метаболитов. Так генетическая стабильность большинства генон определяется не только особенностями их строения, но и уровнем общей мугабильности клетки, контролируемой генами-мутаторами и антимутаторами, которые по-видимому, задействованы в процессах репликации, репарации и рекомбинации ДН К. К классу эндогенных метаболитов относятся спонтанно возникающие химические соединения, вызывающие мутленный эффект.
Например, лри заживлении физических травм у растений, образуются каллусные клетки, которые в норме отсутствуют, при этом инлуцируется синтез лополнительных ферментов и метаболитов, необходимых для заживления раны. Если в каллусной ткани возникают почки, то часть побегов из этих почек оказываются полиллоидными, т е.
метаболиты каллусной ткани способны вызывать гено мные мутациии. Мутагенным эффектом обладают и свободные радикалы, возникающие при нерекисном окислении лилидов клеточных мембран. Среди структурных факторов, определяющих энлогенные механизмы мутагенеза, можно нылелить такие: ° наличие прямых и обратных повторов вблизи места перестройки; ° высокая концентрация СрС-динуклеотидов; ° наличие внесенных последовательностей ДНК, гомологичных фрагментам структурного гена; ° мобильные элементы генома. Дна первых фактора реализуются в процессе репликации ДНК хромосом, третий— н процессе рекомбинации.
! 7-4 ! 47 25$ Чигыь Ь гнщвя г«иетика Вследствие скользяпего нарушен ия оп ар иван ия (зйррглк тырагплх) ролител ьс кой и почерней цепей ДНК при репликации нередко образуются петли. Их формирование обусловлено наличием в первичной структуре ДНК прямых и инвертированных повторов, идентичных повторяющихся послеловательностей, структур шпилечного ти~~а, квазипалиндромных последовательностей и симметричных элементов генома (например, С ГС»ААС»ТС). Зги петли либо исчезают в результате репарационного процесса (и тогда возникают дел еции), либо сохраняются и приводят к дупликациям и инсерциям; при этом сформировавшиеся изменения закрепляются в последующих циклах репликации.
Именно в последнем случае возможно появление мутаций экспансии. Возникновение мутаций зависит от особенностей первичной структуры ДНК в месте перестройки, и ряд исследователей полагают, что повышенной эндогенной мутагенностью обладают вообще все последовательности ДНК, находящиеся в состоя н и и изгиба (дел г Р ЮА) . И мен но такая конфор маци о иная структура Д Н К свойственна: промоторным частям генов, местам начала репликации (опояз о/'герйсаггол), местам контакта хромосом с ядерным матриксом, т.е. тем участкам ДНК, на которые воздействуют топоизомеразы, участвующие в процессах репликации, транскрипции, рекомбинации, в том числе, и негомологичной (незаконной). Результатом последней могут быль не только внутригеннгяе мутации, но и крупные структурные перестройки хромосом (транслокации, инверсии и др.).
Наиболее распросграненные спонтанные нарушения ДНК в ходе репликации и рс~ ~а рации — потеря оснований и дезами нирован не, к которому особенно чувствительны цитозиновые остатки. В настоящее время показано, что у позвоночных почти половина всех цитозиновых остатков в ДНК метилирована в 5-м положении, в областях повторов 5'-СрС»-3'. При дезаминировании 5-метилцитозин превращается в тимин. При последующей репликации возникший в результате деза- минирования ошибочный вариант (Т-Сг) либо корректируется (С-С»), либо приволит к мутациям типа транзиций: (Т-С) или (С-А).
Гены, имеющие в своей структуре большой процент СрС»-оснований, спонтанно мутируют по типу транзиций особенно часто. Таковы, например, ген фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией, гены факторов ЪЧП и (Х свертывания крови и др. Еще одна существенная причина эцдогенного мутагенеза — наличие псевдогенов— тесно сцепленных с генами гомологичных последовательностей ДНК В мейозе результатом такой структурной особенности может быть неравная гомологичная рекомбинация и, как следствие — генная конверсия, сопровождаюшаясяделециями, дупликациями и другими перестройками.
Так, очевидная ключевая роль ошибок рекомбинации в этиологии нарушений структуры была установлена при анализе гигантского по размерам (2,2 млн. п.н.) гена дистрофина, мутации которого (в 60% случаев являющиеся делециями) вслуг к миопатии Дюшенна. Подавляющее большинство этих делеций, захватывающих олин или несколько соседних экзонов, сосредоточено в двух «горячих» районах. Наблюлаемая частота внугригенных рекомбинаций почти в 4 раза выше, чем можно предполатать, исходя из размеров гена дистрофина.
В одной из этих «горячих» точек (ингрон 7) недавно обнаружен кластер транспозоноподобных повторяющихся последовательностей. Единичные пока наблюдения свидетельствуют о реальном перемещении этих элементов по типу конверсии и об их интеграции в сгруктурнь|е гены аденозиндезаминазы, аполипопрогеина С, факторов ЪЧП и! Х свертывания крови, кальмодулина. Чииаь 1, Обигия генетики ппя генных, хромосомных и геномпых мушций. Какой-либо направленности в ~сктре спгя ивиных мутаций не обнаруживается.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
