А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 6
Текст из файла (страница 6)
ХХ века иммунология постепенно превращалась в раздел медицинской микробиологии и интенсивность ее развитиясущественно снизилась. Единственное серьезное фундаментальное достижение за этот период — создание иммунохимии (К. Landsteiner, M. Heidelbergerи др.) в результате приложения к иммунологии законов химической кинетики. Это способствовало прогрессу в понимании взаимодействия антигенови антител в период, когда антитела еще не были выделены в чистом виде,и их природу только начали изучать (работы A.W. Tiselius по электорофорезусывороточных белков, показавшие, что антитела принадлежат преимущественно к фракции γ-глобулинов).1.1.3. «Новая иммунология» 50–80-х годов ХХ векаНесмотря на то, что во время второй мировой войны фундаментальныенаучные исследования практически не проводили, именно тогда быладоказана роль лимфоцитов в иммунологических процессах.
Сразу послеокончания войны начался новый этап развития иммунологии, на которомдоминировало неинфекционное клеточное направление. Работы в областиинфекционной иммунологии (в тот период они практически полностьюсводились к вакцинологии) продолжались, но были оттеснены на периферию науки, поскольку основывались исключительно на принципах «классической иммунологии» предшествующего периода. Тогда иммунологические процессы особенно четко разделили на специфические (в современнойтерминологии — адаптивный иммунитет) и неспецифические (таковымисчитались проявления врожденного иммунитета); последние не вызывалиинтереса в рамках «новой иммунологии». Довольно активно проводилиисследования в области гуморального иммунитета; достаточно сказать, чтоименно в этот период антитела не только были выделены, но и достаточнополно охарактеризованы с химической точки зрения в качестве особых белков — иммуноглобулинов в работах Р.
Портера (R. Porter) и Дж. Эдельмана(G. Edelman)]. Однако основные успехи нового витка развития иммунологиибыли связаны не с ними.Иммунология в течение 4 послевоенных десятилетий была основанапрежде всего на изучении роли лимфоцитов в иммунитете. П.
Медавар(P. Medawar) в исследованиях, начатых еще во время войны, доказал иммунологическую природу отторжения аллотрансплантатов и вместе с други-20Глава 1. Введение в иммунологиюми исследователями показал, что главный фактор трансплантационногоиммунитета — не антитела, а лимфоциты, способные перенести эту формуиммунитета интактным реципиентам (E. Mitchison). Одновременно с этимгенетики обнаружили гены, которые кодируют молекулы, определяющиетканевую несовместимость.
Главные из этих генов образуют комплекс,названный главным комплексом гистосовместимости — MHC (от Majorhistocompatibility complex). В контексте этих исследований сформировалосьочень важное противопоставление «свое–чужое».Эти экспериментальные факты, а также революционные достиженияв области биологии (точнее, возникшей тогда молекулярной биологии)вступили в противоречие с «инструктивными» теориями синтеза антител,возникшими в 30-е годы.
Суть этих теорий сводилась к тому, что уникальная структура антител и их способность специфически связывать антигенобусловлена влиянием антигена на химическую структуру белка-антителаили на его конформацию (по современной терминологии — фолдинг). Такиепредставления противоречили аксиомам молекулярной биологии и былиотвергнуты. Взамен было предложено несколько вариантов селекционныхтеорий, возрождавших представления П. Эрлиха (теория боковых цепей)о стимуляции антигеном синтеза предсуществующих комплементарныхему рецепторов.
Наиболее полно отражала воззрения тех лет (а по принципиальным позициям — и сегодняшнего дня) селекционно-клональнаятеория Ф.М. Бернета (F.M. Burnet, 1957), особенно в совместной редакцииФ.М. Бернета и Дж. Ледерберга (J. Lederberg).Суть селекционно-клональной теории сводится к следующему. В организме спонтанно возникают клоны лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецепторы, специфичные ко всем возможным антигенам (точнееих участкам — эпитопам). При этом 1 клон распознает 1 эпитоп.
Характерреакции лимфоцитов на распознаваемый их рецепторами антиген зависитот степени зрелости: недостаточно зрелые лимфоциты погибают, а зрелыепролиферируют и дифференцируются в антителообразующие и другиеэффекторные клетки. Поэтому клоны, распознающие антигены, представленные в данном организме, погибают и остаются только клоны, распознающие чужеродные антигены.В процессе экспериментальной разработки этой проблемы П. Медавари его сотрудники открыли явление иммунологической толерантности, т.е.«терпимости» к чужеродным субстанциям, если они вводилось до завершения созревания иммунной системы. Тем самым было показано, что дискриминация «своего» и «чужого» не задана генетически, а формируется вонтогенезе.В 60-е годы ХХ века был достигнут значительный прогресс в анализегетерогенности лимфоцитов.
Открытие иммунологической роли тимуса[Дж. Миллер (J.F.A.P. Miller), 1961)] позволило разделить лимфоциты на двепопуляции — тимусзависимые (Т) и зависимые от бурсы — органа, в котором развиваются эти клетки у птиц (В). Было показано, что при образованииантител В- и Т-клетки кооперируют, причем В-клетки служат предшественниками антителопродуцентов, а Т-клетки — их «помощниками» (Т-хелперы). В то же время Т-клетки могут выступать в качестве самостоятельныхисполнителей иммунологических функций (например, при отторжении1.1.
Краткий обзор истории иммунологии21трансплантата или защите от вирусов) в качестве цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров). В начале 70-х годов возникло учение о Т-супрессорах —клетках, подавляющих иммунный ответ, в частности на аутоантигены.Тогда же была открыта еще одна разновидность лимфоцитов — естественные киллеры (NK-клетки) — аналоги цитотоксических Т-лимфоцитов всистеме врожденного иммунитета.Очередные вопросы касались природы антигенспецифических рецепторов В- и Т-клеток и механизмов распознавания ими антигенов. Ответы наэти вопросы в отношении В-лимфоцитов были найдены быстро. На поверхности В-клеток обнаружили мембранные иммуноглобулины–антитела,определявшие специфичность клонов В-клеток (что подтвердило одно изположений теории Бернета). Торжеством идей Ф.М.
Бернета стало созданиегибридомной технологии, позволившей получать моноклональные антитела[Дж. Кохлер (G. Kоеhler), К. Мильштейн (C. Milstein), 1975]. Обеспечив слияниеантителообразующих клеток с опухолевыми (т.е. придав антителопродуцентам способность к неограниченной пролиферации), удалось разделить популяцию на клоны и выделить их гомогенные продукты — моноклональныеантитела.
Биотехнологическая важность этого достижения (возможностьполучать гомогенные антитела заданной специфичности в неограниченномколичестве) даже превзошла его теоретическую значимость. Фактическиэто определило переход иммунологии на новый уровень, произошедшийпримерно десять лет спустя. В конце 1970-х годов была в принципе раскрыта природа разнообразия антигенраспознающей способности антител —С. Тонегава (S. Tonegava) открыл и расшифровал процесс реаранжировки(перестройки) вариабельных генов В-лимфоцитов; позже было показано,что на той же основе формируется разнообразие V-генов Т-лимфоцитов.Установление природы антигенраспознающего рецептора Т-клеток изакономерностей распознавания антигенов этими лимфоцитами былодругой важнейшей проблемой иммунологических исследований в 70-егоды. Главный прорыв в этой области связан с работами Р.
Цинкернагеля(R. Zinkernagel) и П. Догерти (P. Dogherti), установивших, что Т-клетки распознают не свободный антиген, а его фрагмент, встроенный в составмолекул MHC. Природа Т-клеточного рецептора (TCR) была установленатолько в начале 80-х годов. Оказалось, что TCR — не иммуноглобулины,но родственные им молекулы двух разных типов.В 80-е годы сформировалось учение о цитокинах, однако оно было основано на данных, полученных в предшествующие десятилетия. Были расшифрованы основные процессы, происходящие в тимусе, связанные с дифференцировкой и селекцией Т-лимфоцитов. В начале 80-х годов произошлособытие, оказавшее большое влияние на иммунологию: было описано новоезаболевание, иммунодефицит вирусной природы — синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), — которое сразу приобрело высокую социальную значимость.
Это способствовало росту финансирования исследований вобласти иммунологии и повышению их методического уровня, что затронулокак фундаментальную науку, так и прикладные клинико-иммунологические исследования. В этот период начинается распространение базовых методов современной иммунологии — иммуноферментного анализа, а затем —проточной цитометрии.22Глава 1. Введение в иммунологиюЭтот период развития иммунологии, показавший важность клеточныхоснов адаптивного иммунитета и фактически игнорировавший факторы врожденного иммунитета, завершился во второй половине 80-х годовХХ века, когда в иммунологию стали интенсивно внедрять методы и принципы молекулярной иммунологии. Конец этого периода ознаменовалсясвоеобразным кризисом, показавшим, что не все экспериментальные данные предшествовавшего периода выдерживают испытание новыми научными подходами: так, применение методов клеточного и молекулярногенетического клонирования показало, что разновидность Т-лимфоцитов —Т-супрессоры, как таковые, супрессорами не являются.1.1.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
