Структурно-функциональные закономерности воздействия амфифильных блок-сополимеров на раковые клетки (1105748), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Вто же время гетерогенность состава не оказывает существенного влияния на зависимостьвеличины ККМ от температуры и на число агрегации [48].Таким образом, в основе процессов агрегации плюроников лежат гидрофобныевзаимодействия, которые усиливаются при повышении температуры раствора, что приводит кснижению наблюдаемых значений ККМ. В литературе изучению мицеллообразованияполимеров уделено достаточное внимание.
Однако при этом наблюдается разброс данных оККМ одного и того же полимера. Это может быть следствием ярко выраженной зависимостиККМ от температуры, метода ее определения и композиционной неоднородности составаполимера. Все это в совокупности указывает на целесообразность определения значений ККМдля конкретных полимерных образцов, используемых в данной работе.1.1.2. ПолиглицериныВ последние годы внимание исследователей привлекают высокомолекулярныесоединения, имеющие разветвленную структуру.
В литературе широко обсуждаетсявозможность применения таких полимеров. Их низкая вязкость в сочетании с высокойплотностью функциональных групп на макромолекуле может быть полезна для использованияих в качестве компонентов различных композиционных материалов, в нанотехнологии, атакже в медицине – в качестве контейнеров для доставки лекарств [49, 50, 51, 52].
Самым15распространеннымклассомполимеров,имеющихстрогоопределенныйхарактерразветвлений, являются дендримеры. Однако сложный и многостадийный синтез такихсоединений ограничивает их широкое применение. Напротив, синтез полимеров, разветвленияв которых имеют случайных характер, достаточно прост, однако широкое молекулярномассовое распределение (часто Mw/Mn>5) и отсутствие возможности контролировать ихструктуру также создает трудности для практического использования этих полимеров вупомянутых выше областях.Была разработана новая концепция получения разветвленных сополимеров, основаннаянаиспользованиилатентныхмногофункциональныхмономеров,чтопозволяетконтролировать молекулярную массу продукта [51, 53.] В качестве мономера в этом методечасто используется гидроксиметилоксиран (глицидол).
Этот коммерчески доступный мономерс высокой реакционной способностью вступает в реакцию полимеризации с раскрытиемэпоксидного цикла и образованием простого полиэфира, имеющего разветвленную структуруи содержащего большое количество концевых гидроксильных групп [54, 55]. Гидрофобныйблок в этих соединениях - линейный статистический сополимер ПO29ЭO6NH2, состоящий из 29звеньев ПО и 6 звеньев ЭО и терминированный аминогруппой (Jeffamine M-2005). Егоиспользуют в качестве макроинициатора. При добавлении к нему глицидола образуетсядвублочный сополимер, содержащий 2 звена глицерина (PG2) (рис.
1). Его молекулярнаямасса, равная 2267 г/моль, сравнима с молекулярной массой плюроника L61 (табл. 1) [56, 55].PG2 может быть использован как макроинициатор для получения разветвленных диблоксополимеров с большим количеством остатков глицерина. Эту реакцию проводят примедленном добавлении избытка глицидола к PG2 в присутствии щелочи. В зависимости отколичества глицидола таким путем были получены сополимеры PG30 (рис. 1) и PG76,содержащие 30 и 76 звеньев глицерина, соответственно [57, 58]. Таким образом, у всехсинтезированных полимеров - PG2, PG30 и PG76 - одинаковый гидрофобный блоканалогичный таковому у плюроников, тогда как их гидрофильный блок имеет разветвленнуюструктуру, образованную разным количеством звеньев глицерина (рис.
1).Для получения трехблочного сополимера (P(G2)2) (рис. 1), содержащего два блокаполиглицерина (по 2 звена глицерина в каждом), применяют тот же метод, но в качествецентрального гидрофобного блока используют статистический сополимер H2N-ПO29ЭO6-NH2,терминированный аминогруппами по обоим концам.Данный метод синтеза позволяет получать сополимеры с узким молекулярно-массовымраспределением: параметры полидисперсности полученных препаратов варьировали от 1,2 до1,4 по данным гель-хроматографии, а выход полимеров составлял 70 - 95% в зависимости отмолекулярной массы того или иного сополимера [54, 55].16Структура полученных PG-сополимеров напоминает дендример (рис.
1).PG2PG30P(G2)2 Рис. 1. Структура некоторых сополимеров полиглицерина и ПO29ЭO6Присутствие гидроксильных групп в гидрофильном блоке - это дополнительнаявозможность для ее модификации и придания ей новых свойств. Так, гомополимерыглицерина являются полярными соединениями и не растворяются в органическихрастворителях.
Частичная этерификация гидроксильных групп жирными кислотами приводитк тому, что полимер растворяется в толуоле, хлороформе, гексане и т.д. Это позволяетполучать макромолекулы с необходимым градиентом гидрофобности. При этом ядромакромолекулы остается полярным. Такой амфифильный полимер можно рассматривать какмономолекулярный контейнер для различных гидрофильных соединений. В литературеобсуждается возможность использования подобных структур для доставки лекарственныхпрепаратов, солюбилизации неорганических ионов в органической среде, а также для созданиямикрореакторов и катализаторов [59].Таким образом, все вышеописанные сополимеры глицерина содержат одинаковыйгидрофобный блок – статистический сополимер ПO29ЭO6, в то время, как количествогидрофильных блоков и в особенности степень их разветвленности различны.
Иными словами,сополимеры данной группы характеризуются разнообразной молекулярной архитектурой,главной особенностью которой является наличие разветвленного блока полиглицерина.Показано, что эти полимеры обладают поверхностной активностью, причем критическимипараметрами мицеллообразования можно управлять, изменяя степень полимеризации17гидрофильного блока. Следует отметить, что ККМ была определена только для наиболеегидрофильного полимера данной группы, содержавшего 76 звеньев глицерина (PG76) [60].1.1.3. Сополимеры на основе полидиметилсилоксанаПоверхностно-активныеполиэтиленоксидабыливеществавпервыенасинтезированыосновевполидиметилсилоксана50-хгодахизициклическогодиметилсилоксана (ДМС) и ПЭО (реакция 3) [61] :(3)Вскоре выяснилось, что связи Si-O-C нестабильны в водной среде, поэтому былпредложен иной путь синтеза.
Блочные сополимеры стали получать полимеризациейполидиметилсилоксана и ПЭО путем трехстадийного синтеза. На первом этапе осуществляютполимеризацию диметилдихлорсилана в присутствии щелочи с образованием 6 – 8 - членныхцикловполидиметилсилоксана(ПДМС).Обработкадиметилхлорсиланомразрываетциклическую структуру молекул ПДМС и приводит к образованию полидиметилсилоксана,терминированного силановой группой. Конденсация полученного полимера с аллилтерминированным полиэтиленоксидом (со степенью полимеризации ЭО, равной m) вприсутствии платинового катализатора позволяет получить блочный сополимер ПДМС-ПЭО(реакция 4) [62]:(4) Такие соединения обладают ярко выраженными поверхностно-активными свойствами.Наличие даже небольшого числа (2-3) диметилсилоксановых звеньев в молекуле сополимерапридает ему способность адсорбироваться на поверхности раздела вода-воздух.
Сополимерына основе полидиметилсилоксана склонны к образованию мицелл. Однако достоверныхданных о ККМ полимеров этого типа в литературе не обнаружено.Таким образом, анализ литературы показывает, что сополимеры, содержащие вкачестве гидрофобного блока полидиметилсилоксан, а в качестве гидрофильного –18полиэтиленоксид, представляют собой амфифильные неионогенные мицеллообразующиесоединения, обладающие поверхностно-активными свойствами.1.1.4. Взаимодействие амфифильных блок-сополимеров с модельнымилипидными мембранами и особенности структуры клеточных мембранПоверхностно-активные свойства амфифильных блок-сополимеров обусловливаютвозможность их взаимодействия с липидной мембраной, образованной двумя слоями липидов,которые ориентированы остатками жирных кислот навстречу друг другу (рис.
2). Бислойнаямембрана,построеннаяизфосфолипидовистеролов,представляетсобойжидкокристаллическую структуру с пространственно разделенными гидрофобной областьюостатков жирных кислот (рис. 2, стрелка 1) и областью полярных головок фосфолипидов (рис.2, стрелка 2).Рис. 2. Структура фосфотидилхолина и схематическое изображение липидного бислоя.Стрелками показаны две области липидного бислоя: 1 – область остатков жирных кислот; 2 –область полярных головокТолщина такой мембраны составляет около 4 нм [63]. При исследованиивзаимодействия плюроников с модельной бислойной мембраной методами дифференциальнойсканирующей калориметрии и малоуглового рентгеновского рассеяния было установлено, чтоППО блок внедряется в область остатков жирных кислот, а блок ПЭО экспонируется в воднуюфазу [64]. Дальнейшее уточнение локализации плюроников в липидном бислое было полученов работе Firestone с сотр.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
