Новые композиционные полимерные материалы на основе поли(3-гидроксибутирата) для контролируемого высвобождения лекарственных веществ (1091722)
Текст из файла
На правах рукописиПанкова Юлия НиколаевнаНОВЫЕ КОМПОЗИЦИОННЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ МАТЕРИАЛЫ НАОСНОВЕ ПОЛИ(3-ГИДРОКСИБУТИРАТА) ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГОВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.Специальность 05.17.06 – технология и переработка полимеров и композитовАВТОРЕФЕРАТДиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукМосква – 20072Работа выполнена на кафедре Химии и физики полимеров и полимерныхматериалов им. Б.А. Догадкина Московской государственной академии тонкойхимической технологии им.
М.В. Ломоносова (МИТХТ) и в Институтехимической физики им. Н.Н.Семенова, РАН в отделе Динамики химических ибиологических процессов.Научный руководитель:доктор химических наук, профессорИорданский Алексей ЛеонидовичОфициальные оппоненты:доктор технических наук, профессорВласов Станислав Васильевичдоктор химических наук,Фельдштейн Михаил МайоровичВедущая организация:Институт биохимической физикиим. Н.М. Эммануэля.
РАН.Защита состоится 23 апреля 2007 года в 16.30 часов на заседанииДиссертационного совета Д 212.120.07 в Московской государственнойакадемии тонкой химической технологии им М.В.Ломоносова (МИТХТ) поадресу: 119831 Москва, ул. М.Пироговская, 1.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МосковскойгосударственнойакадемиитонкойхимическойтехнологииимениМ.В.ЛомоносоваОтзывы на автореферат направлять по адресу: 119571, Москва,пр. Вернадского, 86, МИТХТ им.
М.В. ЛомоносоваАвтореферат разослан 23 марта 2007г.Автореферат размещен на сайте www.mitht.ru 23 марта 2007г.Ученый секретарь Диссертационного советаДоктор физико-математических наук,профессор____________ В.В.Шевелев.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.Актуальность работы. Разработка новых биоразлагаемых полимерныхматериалов для упаковочной промышленности, сельского хозяйства и особеннодля медицины представляет чрезвычайно актуальную научно-техническуюзадачу современной науки.
Одним из перспективных направлений созданияновых способов введения лекарственных препаратов является конструированиеимплантируемых и инъекционных полимерных систем для контролируемойдоставки инкапсулированных лекарственных веществ (ЛВ). Анализ мировогорынка медицинских лекарственных препаратов свидетельствует о том, чтонаиболее перспективными продуктами являются биоразлагаемые полимерныематериалы на основе полилактидов, полигликолидов и, в последнее время, бактериальногополи(3-гидроксибутирата)(ПГБ)какнаиболеераспространенного представителя новейшего класса природных полимеров полигидроксиалканоатов.
В последнее время в МИТХТ интенсивноразрабатываются методы модификации эксплуатационных свойств ПГБ путемего смешения с известными синтетическими полимерами (ПЭ, ПВА и др.).Сложность количественного описания кинетики высвобождения ЛВ связана снеобходимостью учета специфики состояния полимерной композиции, т.е. ееструктуры и морфологии. Более того, среди научных и патентных публикаций вуказанной области лишь крайне ограниченное число работ описываеттранспорт в терапевтических матрицах, полученных из смесевых композиций.Поэтому данная работа включает разработку и изучение как самого ПГБ, так иего смесевой композиции с сополимером полиамида (ПА), как направленныйпоиск новых терапевтических систем, способных длительное время (месяц иболее) осуществлять контролируемое высвобождение лекарственного веществас учетом диффузии и гидролитического разложения.
Одновременно, данноеисследование способствует снижению стоимости, пока еще достаточнодорогого, бактериального ПГБ.Цель и задача исследований. Целью настоящей работы являетсяформулировка принципов разработки новых биоразлагаемых систем на основеПГБ и полиамида (ПА), включающих структурно-морфологическиеособенности и сорбционно-диффузионные характеристики лекарственногомодельного вещества – антисептика (фурациллина).При этом решались следующие задачи:1.Найти оптимальный метод получения полимерных пленокисследуемой смеси полимеров (ПГБ и ПА).2.Получить данные о структуре смесевых композиций ПГБ-ПА какфункции состава, так и способа получения.3.Исследовать ряд физико-химических характеристик, отражающихособенности структуры и эксплуатационное поведение смесевых композиций.4.Исследоватькинетическиеособенностивысвобождениясорбционно-диффузионные характеристики воды и лекарственного вещества, атакже выяснить механизм сопряжения деструктивного и диффузионногопроцессов высвобождения.4Научная новизна.•Настоящаяработаявляетсяпервымсистематическимисследованием научно-технического характера по сравнительному изучениюструктуры, диффузии, термофизических свойств системы ПГБ – ПА какспециальных матриц для контролируемой доставки лекарств.•Впервые представлена кинетика контролируемого высвобождениянизкомолекулярного антисептика, дан математический анализ и предложенмеханизм сопряжения диффузионного процесса и гидролитической деструкции,ответственных за скорость высвобождения лекарства как из исходного ПГБ, таки его смесей с ПА.•Установлено влияние структуры системы ПГБ-ПА на транспортныехарактеристики воды и лекарственного вещества.
Представлена зависимостьтранспортных коэффициентов как воды так и лекарства от концентрации ПГБ иконцентрации самого антисептика.•Методами ДСК, РСА, СЭМ и ИК-фурье спектроскопии впервыеисследованы структурно-морфологические особенности полимерных смесевыхсистем ПГБ-ПА. Большое внимание уделено морфологии и кристаллическойструктуре полимеров и ее изменению в процессе функционирования в воднойсреде.Практическая значимость. Настоящее исследование способствуетразработкеновыхвысокоэффективныхтерапевтическихсистем,предназначенных для контролируемой подачи антисептика (фурацилина) прилечении социально-значимых заболеваний.
Задачи, решаемые в данной работе,во-первых, позволят замещать высокостоимостный ПГБ на его более дешевуюсмесевуюкомпозицию,во-вторых,потенциальноприведуткимпортозамещениюдорогостоящихлекарственныхпрепаратов.Продемонстрирована методика получения нового биоразлагаемого материаладлямедицины.Определеныоптимальныедозировкимодельноголекарственного вещества.Апробация работы.
Основные результаты работы докладывались наМеждународном симпозиуме по анализу, деградации и стабилизацииполимеров и биополимеров (2003г Университет Аликанте, Испания),Европейской конференции “Евросмеси и Евронаполнители” (2005 , Брюгге,Бельгия), Молодежная Конференция ИХБФ – вузы (2004, Москва). Конкурсмолодых ученых МИТХТ, с присуждением премии А.
Б. Догадкина (МИТХТ,Москва 2005).Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160страницах и состоит из введения, литературного обзора, экспериментальнойчасти, результатов и их обсуждения, выводов, списка литературы.
Работасодержит 51 рисунок, 18 таблиц 154 библиографических ссылок.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫВо Введении представлена актуальность выбранной темы, данахарактеристика научной новизны, обосновано теоретическое и практическоезначение работы.5Глава 1. Литературный обзор.В литературном обзоре рассмотрены основные физико-химическиесвойства ПГБ, особенности его взаимодействия с водой и органическимирастворителями. Здесь же описаны области применения ПГБ и его ограниченияэксплуатационных характеристик (повышенная хрупкость).
Впервые дан обзорструктуры и свойств смесевых композиций ПГБ с различными типамиполимеров и различной совместимости.Глава 2. Экспериментально-методическая часть.Для проведения исследований структуры, диффузии и гидролитическойдеструкции смесевых композиций использовали комплекс современныхинструментальных методов физико-химического анализа. Для оценкиструктуры на химическом уровне, а также для расчета концентрациикомпонентов в смеси применяли инфракрасную спектроскопию (ИКС).Измерения спектров пленок исходных полимеров и их смесей проводили нафурье-ИК-спектрометре фирмы Perkin-Elmer. Следующий кристаллическийуровень был исследован методами рентгеноструктурного анализа в областибольших углов рассеяния (БУРСА) идифференциальной сканирующейкалориметрии (ДСК).
Рентгенограммы БУРСА получали фотометрическимметодом на рентгеновской оптически-фокусирующей камере (Baird & Tatlok,Англия) с фокусировкой рентгеновского пучка стеклянным зеркалом по схемеФранкса (рентгеновская трубка БСВ25Сu, Ni-фильтр, рентгеновская пленкаТасма РТ-1). Термограммы индивидуальных полимеров и их смесей получали спомощью микрокалориметра Perkin-Elmer DSC-7. Методы сканирующейэлектронной микроскопии (СЭМ) и малоугловое рентгеновское рассеяние (МУРСА) использовали для оценки морфологии и пористости пленок смеси ПГБПА.
В этом случае использовали автоматизированный дифрактометр слинейным координатным детектором, изготовленным в Объединенноминституте ядерных исследований (г. Дубна) и электронный микроскоп фирмыJEOL марки ISM-5300LV, соответственно. Образцы пленок обрабатывалинапылением золота в плазменном разряде установки GSC-1100E дляконтрастирования.
Термогравиметрический анализ (ТГА) был привлечен,чтобы характеризовать состав смеси иее термостойкость с помощьюанализатора Perkin-Elmer TGA-7. Кроме того, параллельно структурнымметодам, смеси и их исходные полимеры изучались с точки зрениядиффузионно-сорбционного поведения. Диффузию воды и потерю массыобразцов в процессе высвобождения измеряли методом вакуумной гравиметриина весах МакБена по стандартной методике. Ультрафиолетовая спектроскопиябыла использована для количественных измерений концентрации,высвободившегося лекарственного вещества в стандартной кварцевой ячейкеспектрофотометра Beckman DU-65.В качестве объектов исследования были использованы ПГБ, сополимерПА 54С и их смеси.
Полигидроксибутират получен микробиологическимсинтезом компанией BIOMER® (Германия) Lot 26/8. Средневязкостнаямолекулярная масса ММПГБ = (3,25±0,15)·105 г/моль была определена методомвискозиметрии растворов ПГБ в хлороформе. Плотность ПГБ = 1,254±0,002г/см3, модуль эластичности = 3,54±0,48 ГПа, относительное удлинение приразрыве = ~6%. Смола ПА54С представляет собой сополимер6гексаметиленадипината и ε-капролактама (1 : 1) c Мn= (1,94 ± 0,06)·104,содержание амидных групп 38%, содержание концевых групп NH2 (5,0 ±0,1)·10-2 и групп COOH (5,3 ± 0,1)·10-2 г-экв/кг. В качестве модельногомедицинского препарата использовался распространенный антисептик 5нитрофурфурилиден семикарбазон (фурациллин) с молекулярной массойММ=198 г/моль.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
