Новые композиционные полимерные материалы на основе поли(3-гидроксибутирата) для контролируемого высвобождения лекарственных веществ (1091722), страница 4
Текст из файла (страница 4)
8. Кинетические кривые высвобождения фурацилина из пленок ПГБ, содержащихисходную концентрацию антисептика А: 1,5% (1,2) и 0,5% (3,4). Б 1% (1), 3% (3) и 5% (5).После компьютерного вычитания линейной части кинетической кривой(k·t) из экспериментальных значений ординаты (СS – k·t = Gt) уравнение 3приобретает традиционную форму диффузионного уравнения(4)∂GS/∂t = DS[∂2GS/∂x2],Физический смысл такого вычитания заключается в исключениилинейного вклада, обусловленного деструкцией, из суммарной концентрациивысвободившегося антисептика.
Полученный результат обработки результатов,относящийся к собственно диффузионному процессу, представлен на рис. 9.11,02Рис.9. Вклад диффузии в общуюкинетику высвобожденияфурациллина из мембран ПГБтолщиной 180 мкм. Цифры накривых соответствуют исходнойконцентрации антисептика впленке:1 – 1,75%;2 – 2,5%;3 – 3%;5 – 5%.30,8Gt/Goo30,650,40,20,0051015201/2253035401/2(Время) , (час)На этом рисунке результаты построены в традиционных координатахдиффузии, Gt/Goo –– t1/2. Здесь следует отметить два обстоятельства:1) линейный вид кинетических кривых свидетельствует о справедливостинаших предположений о диффузионном характере начальногоэтапавысвобождения (десорбции);2) угол наклона диффузионных кривых зависит от исходнойконцентрации ЛВ, что показывает существование концентрационной16зависимости коэффициентов диффузии фурацилина.
Предельные (равновесные)значения антисептика (Goo), сорбированного в мембранах ПГБ, легкоопределяются при построении кинетических кривых G - t.Вместе с тем, эти величины показывают концентрацию ЛВ,участвующего в молекулярной диффузии. Уравнение баланса длявысвободившегося в раствор лекарственного вещества в каждый моментвремени подчиняется простому равенствуСS(t) = Gt(t) + k·t(5а)где Gt(t) – количество антисептика, высвободившиеся только подиффузионному механизму, k – константа гидролиза, t – время контактаполимера с водным раствором и после завершения диффузии (достиженияконцентрации в растворе постоянной величины Gоо) уравнение 5а еще большеупрощается, т.к теперь кинетика определяется только деструктивнымпроцессом нулевого порядкаСS(t) = Goo + k·t(5б)здесь Goo- предельное количество лекарственного вещества,высвободившегося по диффузионному механизму.На рис.
10 представлена изотерма сорбции антисептика, соответствующаязависимости его концентрации в свободном состоянии (т.е. потенциальноспособной к диффузии), от общей концентрации введенного ЛВ. Из рисункавидно, что оба параметра линейно соотносятся друг с другом почти во всемисследуемом интервале их значений (до 3%). Отклонение от линейнойзависимости наблюдается при максимальных загрузках ЛВ (5%). В этойобласти фурацилин образует самостоятельную фазу в виде кристаллов желтогоцветаидемонстрируетсамостоятельныйрентгеновскийрефлекс,принадлежащий кристаллической форме фурацилина.Концентрация фурациллина(свободная для диффузии), % вес3,0Рис.
10. Зависимость междусуммарной концентрациейфурациллина и его концентрацией,способной к диффузионномувысвобождению (свободной), впленках ПГБ.2,52,01,51,00,50,0012345Концентрация фурациллина (общая), %Совокупность результатов, представленных на рисунках 9 и 10, позволяетоценить эффективные диффузионные коэффициенты для всех концентрацийлекарства. Рис. 11 показывает концентрационную зависимость коэффициентовдиффузии, которая имеет ярко выраженный максимум в области 1,0 – 1,5 %фурацилина. Восходящая ветвь концентрационной зависимости D(C),обусловлена нарушением структурной организации ПГБ, которая происходит врезультате введения низкомолекулярного компонента.
Напротив, нисходящая17ветвь этой зависимости связана с образованием кристаллической фазы ЛВ иследовательно снижением подвижности молекул низкомолекулярноголекарства.Параллельно диффузионному механизму высвобождения наблюдаетсялинейная кинетика выхода фурацилина. При этом, постоянная скоростьвысвобождения тем выше, чем выше исходная (начальная) концентрация ЛВ.Более наглядно это показано на рис.11, где наблюдается экспоненциальнаязависимость константы линейного высвобождения (k).Наряду с измерениями потери массы образцов, которые были достаточномалы, проведено рентгеновское дифракционное исследование в области малыхуглов рассеяния.
Форма кривых малоуглового рассеяния для образцов слекарством и без лекарства существенно отличаются. Для образцов безлекарства начальные участки кривых малоуглового рассеяния (рис.12) можноаппроксимировать формулой ГиньеI ( S ) = I (0) exp(−(SR g ) 2 / 3) .(6)и определить средний радиус инерции Rg неоднородностей плотности,создающих малоугловое рассеяние.0,80,40,00,00,51,01,52,02,5Концентрация фурациллина, % вес.А3,031,262Константа деструкции ПГБ x10 , г/см /час7102Коэффициент диффузии *10 , см /сек1,654321012345Концентрация фурациллина, %БРис.11.
Концентрационные зависимости коэффициентов диффузии антисептика (А) вэкспериментах по контролируемому высвобождению и (Б) константы высвобожденияфурациллина по механизму деструкции ПГБ от концентрации лекарства.Микрофотографии пленок ПГБ, представленные в разделе 3, позволяютсчитать, что такими неоднородностями являются поры в полимерной матрице.В результате аппроксимации начальных участков кривых малоугловогорассеяния по уравнению 6 для образца без лекарства в исходном состояниибыло получено значение Rg≈8 нм. Результаты расчетов функций распределенияпо размерам для пленок ПГБ без лекарства до и после контакта сгидролитической средой (рис.
12) показывают, что, максимальный размер(диаметр) микропор в ПГБ составляет 25-30 нм и вследствие гидролизапоявляются дополнительные микропоры сравнительно небольшого размера(диаметр ~10 нм).Важно отметить, что интенсивность малоуглового рассеяния для образцапосле воздействия гидролитической среды сильно возросла, что говорит обувеличении объемной доли пор (пористости). Оценка изменения пористости впленке ПГБ после имплантации была проведена на основании расчетов18интеграла Порода, которые показали, что для пленок ПГБ после гидролизапористость возросла в ~3 раза. Для образцов с лекарством начальные участкикривых малоуглового рассеяния имеют более крутой спад и форму близкую кстепенной функции I=aS-f с показателем f>3.
Это позволяет предположить, чтов образцах с лекарством неоднородности плотности имеют фрактальнуюповерхность.Рис. 12. Функции распределение по размерам для ПГБ без лекарства в исходномсостоянии (a) и после гидролитического воздействия (b), рассчитанные по кривымрентгеновского малоуглового рассеяния при помощи программы Гном.(Расчеты проведены кхн А.В.Кривандиным).Контраст плотности между лекарством и матрицей ПГБ, по-видимому,невелик и поэтому для ПГБ с лекарством интенсивность малоугловогорассеяния низкая. Форма образующихся пор может повторять формувключений лекарства. При этом характер спада интенсивности на кривоймалоуглового рассеяния в целом сохраняться.4.3.
Кинетика высвобождения фурацилина из композиций ПГБ-ПА.Этот раздел посвящен изучению скорости контролируемоговысвобождения фурациллина из смесевых композиций ПГБ-ПА. На рис. 13.представлены кинетические кривые высвобождения фурацилина из пленок наоснове смесевой композиции ПГБ:ПА, при различном соотношениикомпонентов смесей. Кинетические кривые имеют традиционный вид идостигают устойчивого предела, также зависящего от состава пленки, главнымобразом, от содержания ПА.Учитывая, что механизм высвобождения лекарственного вещества можетменяться в зависимости от структуры смесевой пленки, ее физическогосостояния которые в свою очередь зависят от соотношения полимерныхкомпонентов, проводили оценку механизма диффузии по уравнению Пеппаса:Gt/Goo = ktn(7)где G – относительная масса высвободившегося лекарства, n – константа,характеризующая механизм высвобождения; при n = 0,5 он диффузионный, приn = 0 он релаксационный, и при 0 < n < 0,5 так называемый аномальнодиффузионный; k – константа пропорциональности.Анализируя механизм высвобождения, используя результаты рис.
14,можно сделать вывод, что десорбция фурацилина из полимерных смесевых19пленок носит диффузионный характер. Механизм высвобождения, каксвидетельствуют результаты, в значительной степени зависит от составаполимера−носителя. При диффузионном характере переноса величина n равна0,5. Отклонение этого значения от величины 0,5 указывает на сложныйхарактер высвобождения фурацилина.Сочетание диффузионногои гидролитического процессов вмикропористой среде, образованной замкнутыми порами, может бытьпредставлено в виде дифференциального уравнения следующего видаC⎛⎜ 2 ⎞⎟a∂∂C =C D +K(8)a1ε K + C⎜ ∂x2 a ⎟ a∂t⎝⎠2aгде ε - объемная пористость полимера.
Сa и Da - концентрация иэффективный коэффициент диффузии антисептика в полимере, K1 и K2 –коэффициенты энзиматической реакции типа Михаэлса-Ментена. При условииK2 >> Ca уравнение (8) превращается в более простое уравнение диффузии среакцией нулевого порядка, такое как было приведено выше см. (3).()0,65nG, ì ã2,00,600,5511,520,500,45541,030,400,350,50,300,250,001000020000300004000050000600007000080000t, ì èí0,200,00,20,40,60,81,01,2Массовая доля ПГБ в смесевой композицииРис.13. Кинетика высвобожденияфурацилина из пленок ПА, ПГБ и их смесей,содержащих 10% фурацилина.1− ПА:ПГБ=1:0, 2− ПА:ПГБ=7:3,3− ПА:ПГБ=0:1,4− ПА:ПГБ=3:7,5− ПА:ПГБ=1:1.Рис.14 Параметр, характеризующиймеханизм диффузии переноса в смесяхПА−ПГБ (Уравнение 7).
Выделеннаяобласть относится к диффузионномумеханизму.В соответствии с моделью пространственно ограниченного транспортаКранка-Бланча [Blanch H.W., Crank D.S. Biochemical Engineering. MarcelDekker. NY. 1996], эффективный коэффициент диффузии представляетсложный параметр, связанный с пористостью (ε), извилистостьюдиффузионного пути (λ), т.е. с изменением траектории диффузионной частицы,огибающей непроницаемые области полимера, а также параметра,отражающего влияние стенок пор на диффузию (F).(9)Da = Do(ε/λ2)Fздесь Do – термодинамический коэффициент диффузии. Величинупористости определяли двумя методами а) путем измерения плотностисмесевых пленок гидростатическим взвешиванием, б) путем измеренияизбыточно сорбированной воды, помещенной в таблице 3.
Коэффициент20извилистости (λ) был рассчитан по известному уравнению Мэкки-Мейерса λ =[(1-φp)/(1+ φp)]2, где φp – объемная доля полимера. Поскольку радиус молекулыдиффундирующего фурацилина в несколько раз меньше среднего размера пор(8нм) коэффициент взаимодействия (F) был принят равным 1. И теперьуравнение (9) позволяет определить термодинамические коэффициентыдиффузии лекарственного вещества (Do) не отягченные влиянием пористостисистемы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
