Новые композиционные полимерные материалы на основе поли(3-гидроксибутирата) для контролируемого высвобождения лекарственных веществ (1091722), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Не смотря на несколько более высокое значение температурыплавления ПГБ по сравнению с ПА, его область термического разложения(190 – 275 оС) расположена существенно ниже, чем соответствующаятемпературная область ПА (330 - 470 оС). По мере возрастания содержания ПАв смеси, смещение точки перегиба в область высоких температур можетсвидетельствовать о взаимодействии макромолекул ПГБ и ПА и небольшомустабилизирующему эффекту, который оказывает более термостойкий ПА наменее устойчивый к термическому разложению ПГБ.Глава 4.
Кинетика контролируемого высвобождения антисептиковиз композиций ПГБ-ПА.4.1. Диффузия и сорбция воды в смесевых композициях ПГБ-ПА.Хорошо известно, что вода, проникая в полимерную матрицу, можетвлиять как на физико-химические и механические свойства полимеров, так и напотоки третьего низкомолекулярного компонента (электролита, лекарственноговещества).
Поэтому вначале была измерена равновесная сорбция воды висследуемых композициях ПГБ-ПА, которые можно отнести к умеренногидрофильным полимерам, т.е. системам, занимающим промежуточноеположение между гидрофильными и гидрофобными полимерами. Для пленоксмесей различного состава, которые были приготовлены из расплава или израствора, на рис. 6 показаны зависимости равновесного водопоглощения.Содержание воды в смеси, мас %.4035302520315210150020406080100Рис.
6. Изотермы сорбции водысмесями ПГБ-ПА при различномсоотношении компонентов. 25оС,р/ро =1.1 – пленка толщиной 100мкм,получена методом прессования при170 оС;2 – пленка толщиной 110 мкмполучена из раствора испарениемрастворителя,3 – та же пленка, что и образец 2,но содержит 7,5% антисептика.Концентрация, ПГБ (мас.%)Как видно из рисунка, для смесевых пленок, приготовленных в режимеплавления – прессования, а также для пленок полученных испарениемрастворителя, концентрация равновесно сорбированной воды уменьшается сувеличением содержания ПГБ в смеси. Важно отметить, что сорбционнаяемкость воды у пленок, приготовленных методом испарения растворителя,12превосходит этот же параметр для прессованных пленок. Возрастание сорбцииобъясняется тем, что структура пленок, сформированных из раствора,характеризуется наличием микропор, что было рассмотрено выше впредыдущем разделе.При отсутствии пор в смесевых композициях содержание водыопределяется составом компонентов, если смешиваются полимеры различнойгидрофильности.
Пренебречь существованием пор можно только дляпрессованных пленок смесей ПГБ-ПА. В нашем случае оба смешиваемыхкомпонента умеренно гидрофильны, однако их равновесная сорбция водыотличается приблизительно на порядок: для сложного полиэфира (ПГБ) этавеличина составляет ~ 1.0%, а для сополимера полиамидов ~10%.Аддитивное возрастание концентрации полиамида в смеси соответствуетмонотонному росту амидных групп в системе.
Аналогичным образом,монотонно, увеличивается равновесная концентрация воды, т.к. в соответствиис теорией групповых вкладов на каждую NHCO группу полимера вблизидавления насыщенных паров приходится 1 – 1,5 молекул воды (при 90%относительной влажности), образующих ближнюю координационную сферу cэтой группой.Вкладсложноэфирнойфункциональнойгруппыввысококристаллическом полимере ПГБ существенно ниже и при большомсодержании полиамида им можно пренебречь.Для смесевых пленок, полученных последовательным испарениемрастворителей (хлороформ/диоксан и спирт), кривые 2 и 3, во-первых,наблюдается отклонение от линейности и влагопоглощение увеличивается сростом амидных групп в соответствии с экспоненциальной зависимостью(уравнение 1)СW = A0 · exp(-KCPHB) + CWo(1)-2где A0 = 26 ± 2 и K = 2,1± 0,6 10 и 1,46± 0,5 10-2 - эмпирическиеконстанты сорбции для кривых 2 и 3, соответственно и CWo = 2,1 ± 0,2 (кривая2) или 1,6 ± 0,2 (кривая 3)– константы, характеризующие предельную сорбциюводы в смеси ПГБ-ПА в массовых процентах.Одновременно с экспоненциальным ростом содержания сорбированнойводы от концентрации ПГБ, для пористых пленок, полученных из раствора,наблюдается заметное возрастание сорбционной емкости.
Очевидно,избыточное количество воды (по сравнению с кривой 1) соответствующеекривой 2 размещается в микропорах смесевых композиций и не являетсятермодинамически растворенной в полимере водой. Следующая кривая 3показывает влияние введенного антисептика на сорбцию воды.Сопоставляя кривые равновесной сорбции 2 и 3, можно видеть, чтосорбция воды в исходном полимере ПГБ не зависит от того, введен лиантисептик или не введен. По шкале составов сорбционная емкость образцовменяется при введении фурацилина.
Возрастание содержания воды в смесях,содержащих лекарство, вероятно связано с разрыхлением структуры смесевыхкомпозиций и гидрофилизацией среды. Действительно, появление в системеамидных (-CONH2) и нитро групп (-NO2), принадлежащих фурацилину,приводит к сорбции дополнительного количества воды.13Таким образом, суммарное количество воды, равновесно сорбированнойв системе полимерная смесь – фурацилин – вода, имеет три компоненты:CW (суммарная) = CW1(термодинамически растворенная в образце) +CW2(распределенная в порах) +CW3(сорбированная на функциональных группах фурациллина)Анализ трех изотерм, показанных на рисунке 6, представлен в таблице 3как три самостоятельных вклада в общую сорбцию воды.Результаты, представленные в таблице 3 демонстрируют следующиетенденции: с ростом содержания ПА 1) вклад термодинамическисорбированной воды (CW1) увеличивается – этот результат обсуждался выше;2) доля воды, размещенной в микропорах (CW2) растет, т.к.
пористость всистеме зависит от содержания ПГБ; 3) доля воды, сорбированной за счетсвязывания с лекарственным соединением (CW3) – постоянна, т.к. процентноесодержание лекарства в данном случае не менялось.Таблица 3.Различные вклады в суммарную сорбцию воды в смесях ПГБ-ПА сразличным содержанием ПГБ (концентрация фурацилина 7,5%)CW1,CW2CW3,CW1, %CW2 %CW3, %СПГБ,%г/100гг/100гг/100г304,1491,315336505,9463,7293,2256610603,5213,3197012604,9243,116В качестве параметра, характеризующего подвижность молекул воды всмесевых пленках, традиционно был выбран коэффициент диффузии воды. Нарис.
7 эти коэффициенты представлены в виде зависимости от состава смеси,приготовленной прессованием, т.е. при отсутствии микропористой структуры.Как диффузионная, так и сорбционная характеристики смесевых композицийхарактеризуются отсутствием точек перегиба. Интервал измеренныхкоэффициентов диффузии расположен между значениями этих параметров дляиндивидуальных полимеров от Dw = 1·10-9 cм2/с для ПГБ и 1,5·10-8 cм2/с дляПА. Как и в случае системы ПГБ-ПВС, в области высокого содержания ПГБдиффузионное поведение системы напоминает диффузию в чистом ПГБ(область 0 – 50%), тогда как при концентрациях, превышающих 50% ПА,диффузионные коэффициенты смесевых композиций резко возрастают.Отображение коэффициентов диффузии воды (DW) в полулогарифмическихкоординатах [lg(DW)] – CW в виде уравнения 2 показывает, что этикоэффициенты подчиняются экспоненциальной зависимости от содержанияводы в смесях (CW)(2)DW = DоW exp (kCW)огде D W и k – постоянные константы, равные, соответственно, 0.062±0,03 ·-910 см2/сек и 270±40 г/г.При изменении состава смеси ПГБ-ПА вполне вероятно, что в результатевоздействия макромолекул ПА на молекулы ПГБ происходит переход изтекстурированного состояния в более разупорядоченное – изотропное, как этонаблюдалось ранее для систем ПГБ-ПВС.
Кроме того, для пленок, полученных14из раствора, возрастание пористости смесевых композиций при относительновысоком содержании ПГБ не позволяет исключить возможность фазовогопереноса воды через дефектные зоны смеси, подобно тому, как этонаблюдалось для системы ПГБ-ПЭ.2129Коэффициент диффузии 10 , см /сек1410Рис.7. Концентрационнаязависимость эффективныхкоэффициентов диффузии воды всмесевых композициях различногосостава при равновесномводопоглощении (приведены на осиабсцисс). Статистическая ошибкакоэффициентов диффузии ≤21%.864206789101112Концентрация водыв пленках ПГБ-ПА, %4.2. Контролируемое высвобождение антисептика из пленокисходного ПГБ.На рисунках 8А. и 8Б.
показаны несколько типичных кинетическихкривых высвобождения антисептика (фурацилина) из исходного гомополимера,ПГБ. Здесь приведена зависимость выхода лекарственного вещества(в г/см3см2) от времени нахождения образца в контакте с водной средой. Каквидно из рисунка 8А., для полимерных систем с начальной концентрациейантисептика, не превышающих 1.0 – 1.5 % кинетические кривыевысвобождения имеют хорошо наблюдаемый предел, а сам характер кривыхсоответствует кинетике десорбции по диффузионному механизму.Напротив, для типичных кривых высвобождения лекарства из пленокПГБ при более высоких исходных концентрациях (>1.0 – 1.5 %), отсутствуюткинетические пределы, которые должны наблюдаться, если бы высвобождениепроисходило по диффузионному механизму (см.
рис.8Б.). Эти кривые (3,5)характеризуются начальным, нелинейным от времени отрезком изавершающим отрезком, где концентрация высвободившегося веществавозрастает линейно. Анализ представленных на рис. 8Б зависимостейпоказывает, что сложный характер кинетических кривых обусловленсуперпозицией двух процессов: собственно десорбцией лекарства подиффузионному механизму и линейного от времени процесса высвобождения спостоянной скоростью нулевого порядка. Наиболее отчетливо линейныйхарактер кривых проявляется после завершения диффузионного этапа инаблюдается в течение последующих 10 – 15 суток.С учетом выше сказанного, кинетика высвобождения ЛВ описываетсядиффузионно-кинетическим уравнение вида∂СS/∂t = DS[∂2СS/∂x2] + k ,(3)здесь DS – эффективный коэффициент диффузии ЛВ, см2/сек;k – кинетическая константа гидролитической деструкции полимера, сек-1;15СS – концентрация антисептика, %; x и t – соответственно, координата (см) ивремя (сек) диффузии.1,212,822,450,82,0CФур* 102, г/см3Оптическая плотность1,00,630,431,611,20,80,20,004501001500,42000,00250Время, часы200400600Время, часАБРис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
