Возникновение интеркуррентного инфекционного заболевания в поствакцинальном периоде

2. Возникновение интеркуррентного инфекционного заболевания в поствакцинальном периоде, и осложнения, связанные с инфекционным процессом заболеваний.

По нашему мнению, к числу осложнений вакцинации можно отнести еще одно редко встречающееся осложнение, формирование «вторых» болезней (аутосомных, иммунокомплексных и ряда других) [108]. Введение в организм вакцины оказывает на него разностороннее влияние, вызывая в нем циклические изменения, аналогичные переносимой инфекции, но без развития клинической картины болезни. Реакция организма на введение вакцины является адаптивной.

Так, после введения различных вакцин описывается возникновение у привитых неспецифических (по отношению к вакцине) инфекционных заболеваний [52, 64, 144, 160, 172, 228], нередко протекающих с токси-козом [201]; аллергических заболеваний – атопического дерматита [177], бронхиальной астмы [14, 131, 179], анафилактического шока [29, 120, 136], многоморфной экссудативной эритемы [68, 166], синдрома Лайелла [32], иммунокомплексных и аутоиммунных заболеваний – геморрагии-ческого васкулита [60, 159], идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [29, 42, 138, 201], гломерулонефрита [5, 175], миокардита [21], системной красной волчанки [78 , 174], системной склеродермии [120, 161], дерматомиозита [78, 80,163], сывороточной болезни [29, 136], узелкового полиартериита [78, 163], рассеянного склероза [123], синдрома Гийена-Барре [229, 238], синдрома Рея [231], гемолитико-уремического синдрома [5,239], тромботической тромбоцитопенической пурпуры [15], аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами [201], эпилепсии [79,80], острого тубулоинтерстициального нефрита [43], подострого склерозирующего панэнцефалита [71], лейкоза [8, 46, 191].

Хотя осложнения после иммунизации встречаются достаточно редко, общее число заболевших может быть довольно значительным из-за широкого распространения вакцинации, особенно это касается так называемых «вторых болезней». Анализ литературных источников по распространенности некоторых заболеваний после прививок позволил сопоставить эти показатели (табл.2).

Таблица 2.

Частота развития некоторых заболеваний после иммунизации и

их распространенность в популяции[108]

Таблица 2 (продолжение)

Частота развития некоторых заболеваний после иммунизации и их распространенность в популяции[108]

По данным различных авторов, возможность побочного действия вакцин, связана как с качеством вакцинных препаратов, так и с теми изменениями, которые возникают в организме прививаемых [120]. Введение вакцинного препарата вызывает иммунный ответ организма. Однако, наряду со специфической иммунной реакцией, в результате которой вырабатываются защитные антитела к соответствующему инфекционному возбудителю, вакцинация индуцирует неспецифические изменения со стороны различных звеньев иммунной системы [4, 29, 119, 136, 156, 164]. Этому способствует сама вакцина и компоненты, которые содержатся в препарате: сорбенты, антибиотики, стабилизаторы, белковые примеси и др.

Неспецифические изменения, возникающие после введения вакцины, могут неблагоприятно воздействовать на развитие различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы. Возникновение местной реакции в виде инфильтрата, связано с наличием в составе вакцин (АКДС, АДС-М) адъюванта (оксида алюминия) [178, 183], способного вызывать на участках введения воспалительную реакцию [120]. С действием адъюванта, а также с сенсебилизизующими свойствами вакцинных препаратов связывают развитие местных реакций по типу отека и гиперемии, обусловленных повышением сосудистой проницаемости под действием медиаторов воспаления [62]. В процессе иммунизации различными вакцинами отмечается увеличение содержания тучных клеток в тканях [62], а также повышение уровня гистамина в крови [62, 151]. К развитию данных реакций предрасполагает измененная иммунологическая реактивность. У большинства иммунокомпрометированных детей отмечается аллергический диатез, при котором, как известно, имеется повышение базального уровня гистамина [87, 155].

В структуре поствакцинальной патологии первое место занимают осложнения после иммунизации АКДС-вакциной, доля которых составляет более 66% [10, 29, 140]. АКДС-вакцина оказывает многостороннее влияние на детский организм, что обуславливается токсическими, аллергизирующими, стрессорными и, возможно, другими свойствами данной вакцины [11, 16, 43, 54].

Показано, что в процессе иммунизации АКДС-вакциной особое место занимают осложнения со стороны ЦНС, это происходит вследствие развивающихся повышенной проницаемости сосудов и изменений микроциркуляторного русла в виде снижения количества действующих капилляров, замедления кровотока, конгломерации эритроцитов, отёка [53, 151, 232]. Данными изменениями объясняют развитие энцефалической реакции при инфекциях и вакцинации [89].

Также развитие энцефалических реакций связывают с остаточной токсичностью коклюшных микробов (коклюшный токсин), являющийся протективным антигеном АКДС-вакцины, вызывает геморрагии, стойкое сужение сосудов, гиперинсулинемию; тормозит гипергликемию, вызванную адреналином [118,120,207], нарушением синтеза гаммааминомасляной кислоты [147], сенсибилизирующим действием АКДС-вакцины [29, 120 , 123].

В настоящее время разработаны современные бесклеточные АКДС-вакцины, одной из них является вакцина «Инфанрикс» производства фирмы ГлаксоСмитКляйн» Бельгия, аналог АКДС-вакцины, в которой коклюшный компонент лишен своих токсических свойств. Такие вакцины были разработаны в 80-е годы ХХ века, они содержат только специфические бактериальные антигены, способные индуцировать протективный иммунитет [221]. Введение бесклеточных АКДС-вакцин ассоциируется с меньшей частотой реакций по сравнению с цельноклеточными вакцинами. Протективная эффективность бесклеточных АКДС-вакцин эквивалентна или превосходит таковую у цельноклеточных вакцин [226].

Возможность сенсибилизации связана с наличием в составе АКДС-вакцины и в ткани головного мозга перекрёстно реагирующих антигенов [153]. Аутоиммунные заболевания практически не наблюдаются у детей первых двух лет жизни, вследствие возрастной физиологической недостаточности CD4 лимфоцитов и повышения супрессорного потенциала [39, 155], но нельзя исключить участие аутоиммунного компонента в развитии сосудистой воспалительной (энцефалитической) реакции головного мозга, судорожного синдрома, особенно в случаях развития затяжных (энцефалопатия), молниеносно протекающих процессов, а также при возникновении судорог после повторной вакцинации. Помимо сосудистой реакции [137], аутоантитела к мозговой ткани могут вызывать образование генератора патологически усиленного возбуждения [93], что может привести к возникновению эпилепсии. По мнению Т.И. Мецкан [123], все поствакцинальные энцефалические реакции, энцефалопатии, возникающие после АКДС – вакцинации, правильнее относить к энцефалитам с проведением соответствующего лечения, а В.П. Брагинская и А.Ф.Соколова указывает на сложность дифференциальной диагностики между этими состояниями [29].

Аллергические осложнения, возникающие после вакцинации, связаны с различными компонентами вакцинных препаратов [29, 120, 121].

Во многих источниках описывается аллергия, направленная к антигенным субстанциям самой вакцины, например АКДС-вакцины, особенно ее коклюшный компонент. Показано, что в процессе иммунизации АКДС-вакциной и АДС-анатоксином возникает кратковременное повышение уровня (к немикробным аллергенам, например пыльце растений, домашней пыли) специфических IgE- антител у детей с атопическими заболеваниями [29, 120, 121, 156]. Это объясняется способностью АКДС-вакцины вызывает поликлональную активацию В-клеток или усиливать функцию Т-хелперов, влияющих на В-клетки, синтезирующие IgE [49,120]. Обострение аллергии, например, астматический приступ, может быть связано со способностью коклюшного компонента вакцины блокировать бета-адренергические рецепторы, вызывая изменения на пострецепторном уровне (АДФ–рибозилирование регуляторных G- белков) [4, 118, 119].

Поствакцинальные осложнения на АКДС-вакцину со стороны сердечно сосудистой системы у детей составляли по данным С.Е. Осунде 14,4 % [144]. По данным этого автора, изменения в сердечно – сосудистой системе проявлялись впервые три часа – трое суток после прививки в виде острой кардиопатии и вегетососудистой дистонии и носили транзиторный характер. Клинически определялась тахикардия или брадикардия, гиперемия кожи, похолодание конечностей, акроцианоз, изменение звучности тонов сердца, снижение артериального давления, синусовая аритмия. Известны случаи миокардита, (иногда и другие поствакцинальные осложнения) закончившиеся летальным исходом [144].

В литературе активно обсуждаются результаты применения полиомиелитных вакцин – вакцины Сэбина и инактивированной вакцины Солка. Приводятся данные, которые подтверждают, что в Швеции и Финляндии, где около 20 лет используют только инактивированную вакцину, нет ни паралитических форм заболевания, ни поствакцинальных осложнений. В то же время в развивающихся странах, используют оптимальные режимы вакцинации живой полиомиелитной вакциной. В странах Восточной Европы и США у вакцинированных лиц, эпизодически возникают реакции и осложнения. По мнению авторов, высокий риск развития вакциноасоциированных форм полиомиелита при применении живой трёхвалентной пероральной полиомиелитной вакцины указывает на необходимость возврата к инактивированной вакцине, которая при современной технологии более безопасна и более эффективна, о чём свидетельствует опыт скандинавских стран [28, 222, 224, 225, 230, 235, 238].

В настоящее время в г. Москве, других городах России и СНГ используется схема иммунизации детей с иммунодефицитными состояниями – первое введение инактивированной вакциной, второе и третье живой пероральной вакциной.

Аутоиммунные и иммунокомплексные заболевания встречаются реже других осложнений вакцинации, однако характеризуются тяжелым течением и неблагоприятным исходом, исходя из данных литературных источников [120,178].

Чаще других к развитию тяжелых осложнений приводят живые вакцины (коревая и паротитная), а также АКДС-вакцина [159, 216].

В зависимости от вакцинного препарата под воздействием возбудителей, входящих в состав живых вакцин, может произойти изменение антигенов тканей макроорганизма, и приобретение ими новых антигенных свойств.

С таким механизмом связывают развитие поствакцинальных энцефалитов, описанных при противооспенной, противокоревой, АКДС-вакцинации [152,159].

Об аутоиммунном механизме их развития свидетельствуют экспериментальные данные [84, 152, 153, 234], а также сходная морфологическая картина (вне зависимости от вызвавшего фактора) в виде диффузного демиелинизирующего аллергического лейкоэнцефалита [13].

При вакцинации данный процесс гетерогенизации антигенов происходит реже, чем при инфекции, что связано с аттенуацией свойств возбудителя. Существенный вклад в реализацию данного аутоиммунного механизма и нередко сопутствующего ему иммунокомплексного механизма, может вносить нефизиологический (по сравнению с естественной инфекцией) путь введения антигена при вакцинации, при котором повышается доступность последнего не только для лимфоидной ткани [42, 49], но и для так называемых «фильтрующих тканей» (гломерулы, синовиальная оболочка суставов, околосуставные и кожные сосудистые сети) [49, 66]. Это предполагает развитие таких поствакцинальных осложнений, как гломерулонефрит, гемолитико-уремический синдром, артрит (в возникновении последнего, вероятно, могут принимать участие и другие механизмы, о чём может свидетельствовать развитие ювенильного ревматоидного артрита после перорального введения полиомиелитной вакцины) [108].

Приобретение клетками организма-хозяина чужеродности происходит при внедрении в них генома вируса, что отмечается как при инфекции, так и при вакцинации живыми вирусными вакцинами [77, 118, 164]. Интересными в связи с этим представляются данные о высокой частоте сенсибилизации к коревому антигену (до 80 %) у больных с гломерулонефритом [186]; в лимфоцитах у 54 % больных этим заболеванием был обнаружен геном вируса кори [133]. У вируса кори имеется тропизм к почечной ткани, в том числе и вакцинального штамма, на что имеются указания в литературе о высокой частоте поражения почек при кори (до 20 %) с развитием тубулоинтерстициального нефрита [5], морфологические признаки которого (перитубулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация) нередко выявляются и при пиелонефрите [43, 64, 244].

В пользу данного предположения свидетельствуют, и своеобразные изменения в анализах мочи в виде гематурии и альбуминурии при почечных осложнениях вакцинации против кори [109].

При формировании данных осложнений имеет значение выработка аутоантител и формирование аутоагрессивных клонов Т-лимфоцитов, связанная с наличием перекрестно-реагирующих антигенов в составе вакцин и у макроорганизма.

Образование аутоантител к различным органам было зарегистрировано у людей после вакцинации против кори, столбняка, брюшного тифа, полиомиелита, туберкулеза, причем максимальное накопление антител происходит со второй по четвертую неделю после вакцинации [128, 203]. Это совпадает с регистрацией различных поствакцинальных иммунопатологических состояний [120]. Перекрёстно- реагирующие антигены были обнаружены у вирусов полиомиелита, кори, микобактерий туберкулеза [190], а также в составе ряда вакцин (АКДС, бактериальных). Так в составе АКДС-вакцины были обнаружены перекрестные антигены с мозговой тканью [133], эритроцитами человека [9], с чем может быть связано развитие специфических, для данной вакцины, осложнения в виде энцефалита и аутоиммунной гемолитической анемии.

В литературе имеются данные о значении адъювантов (компоненты бактериальной стенки или искусственные) вакцин, которые усиливают антителообразование, обеспечивающие полноценное включение в иммунный ответ Т-клеток, а также вследствие повышения содержания в сыворотке крови привитых лиц провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухолей) [120]. В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется введением смеси собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки или с адъювантом Фрейнда [42, 49].

Влияние гиперцитокинемии на развитие аутоиммунных заболеваний связывают с экспрессией под действием фактора некроза опухолей белков главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса на соматических клетках, что делает их мишенями для аутореактивных клонов Т-лимфоцитов у прерасположенных лиц [66]. Коклюшная вакцина провоцирует аутоаллергию путем поликлональной активации В-клеток под действием эндотоксина, прямой активации аутореактивных Т-хелперов за счет увеличения концентрации в них цАМФ [66, 120].

Выработка аутоантител может быть результатом мутации иммунокомплексных клеток, приводящих к утрате аутотолерантности. Возможность данного механизма, общего для аутоиммунных расстройств [243], нельзя исключить и при вакцинации, учитывая выраженные изменения в геноме клеток макроорганизма, возникающие после вакцинации живыми вакцинами [77].

В процессе вакцинации не исключено повышение содержания иммунных комплексов в связи с нарушением их элиминации. Их образование, в частности, было показано при вакцинации против гепатита В [88], введении АДС-М-вакцины [95].Образование иммунных комплексов является нормальной реакцией организма при встрече с антигенами, однако, в литературе описано, что у ряда лиц под их действием развиваются иммунокомплексные реакции, что связано с нарушением элиминации [88]. К нарушению элиминации иммунных комплексов, помимо факторов макроорганизма, могут приводить снижение активности фагоцитов, комплемента [1, 126]. Группировка патологических состояний представлена в таблице 3.

Таким образом, побочное действие вакцинации – это патология адаптации к введению вакцин у предрасположенных лиц. Вклад вакцин в состояние макроорганизма в развитие патологических состояний различен - это и связь с реактогенностью самой вакцины и возникновение «вторых болезней», в развитии которых главную роль играет состояние иммунной системы макроорганизма.

Сведения, имеющиеся в литературе, о связи ряда приведенных патологических состояний с вакцинацией противоречивы и не всегда эта связь имеет эпидемиологическую доказательность в виду редкости развития некоторых осложнений после вакцинации. Вместе с тем, анализируя патогенетические механизмы возникновения приведенных выше осложнений, доказывают принципиальную возможность и биологическую правдоподобность таких состояний, что некоторым образом может восполнить недостаточность эпидемиологических данных [236].

В литературе также встречаются суждения о том, что всеобщая вакцинация не сыграла решающей роли в снижении смертности от вакциноуправляемых инфекций, в частности, от коклюша [232]. Есть данные, что отмена второй ревакцинации коклюша в течение восьми лет не вызвала изменений в регистрируемом уровне заболеваемости [160] , что частота клинической выраженности форм заболеваний остается постоянно высокой [109]

А.А.Сумароков видит в этом парадоксальное положение: иммунизация должна уменьшить для привитого риск заболеть, и как средство индивидуальной защиты она всегда оправдана, но в отсутствии возможности заражения, что на современном этапе довольно частая реальность, всеобщая иммунизация свое назначение не оправдывает, но составляет вполне определенный вред. Это вред будет тем больше, чем более избыточной была иммунизация. [176].

В отечественной литературе существует значительное количество работ, посвященных изучению зависимости напряженности и длительности поствакцинального иммунитета к дифтерии от преморбидного фона вакцинируемого, при этом мнения исследователей часто противоречивы. Так, например, ряд авторов считают, что степень реагирования иммунной системы зависит от исходного состояния иммунной системы ребенка, у детей с отягощенным преморбидным фоном иммунитет к дифтерии формируется менее напряженным [6, 159].

Таблица 3.

Клинико-патогенетическая группировка патологических состояний, ассоциированных с вакцинацией, у детей.

( Н.А Тюрин с соавт. 1999 г.)

Таблица 3  (продолжение).

Клинико-патогенетическая группировка патологических состояний, ассоциированных с вакцинацией, у детей.

( Н.А Тюрин с соавт. 1999 г.)

Это особенно выражено у детей с тимомегалией (СГВЖ) (Н.А. Адищева 1996 г., В.И.Рыбка 1996 г.), Н. И. Адищевой (1989 – 1996 гг.). Отмечено, что у детей даже с небольшим увеличением вилочковой железы не вырабатывается защитный титр противодифтерийных и противококлюшных антител [6, 67]. В работах С.Н. Шишацкой 1988 г., П.Д. Ваганова (2000 г.) показано, что дети СГВЖ на вакцинацию противодифтерийным анатоксином отвечают адекватно. В работах исследователей, посвященных вакцинации детей с СГВЖ, изучается клиническое течение поствакцинального периода и антителообразование на отдельные вакцины (В.И Рыбка 1995 г., М.В. Краснов 1990 г., У.В. Заратянц1990 г., С. Н. Шишацкая 1988 – 2006 гг.) [6, 67, 101, 208]. Также дети с увеличенной вилочковой железой значительно чаще имеют осложнения на вакцинацию, в частности АКДС-вакциной [157, 158, 159]. Исследователи ищут пути снижения реактогенного течения поствакцинального периода и улучшению выработки поствакцинальных антител с использованием различных иммуномодуляторов. В литературе имеются данные об улучшении выработки защитного титра антител против дифтерии и коклюша у детей с тимомегалией после включения в комплекс подготовки к вакцинации иммунокоррегирующих препаратов: нуклеинат натрия, миелопид, иммунофан, полиоксидоний, препаратов растительного происхождения [6, 27, 83, 86, 117, 118, 156]. У часто болеющих детей для улучшения синтез специфических антител предпринята попытка использовать препараты виферона, ИРС-19 [171]. Проблема антителообразования у детей с тимомегалией после введения вакцин в литературных источниках зарубежных авторов полностью не освещена.

Вышесказанное дает основание, для проведения специального исследования, посвященного изучению течения поствакцинального периода и антителообразования после введения вакцинных препаратов у детей со стойкой гиперплазией вилочковой железы или тимомегалией в различных возрастных группах, и возможности решения данной проблемы при помощи иммуномодулирующих препаратов.