Фармакологические эффекты

2020-06-032021-03-09zzyxelСтудИзба

Фармакологические эффекты

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ

НПВС обладают противовоспалительным действием широкого спектра –

уменьшают проявления воспалительного процесса любой этиологии и любого характера течения.

Угнетают

-процессы экссудации при остром воспалении (выраженный эффект),

-пролиферативную активность фибробластов при хроническом воспалении (умеренный эффект).

на процесс альтерации препараты влияют мало.

1) Подавление экссудативной фазы связано с

-блокадой циклооксигеназы

-торможением синтеза простагландинов (Е₁, I₂, F₂a), тромбоксана А₂

Это приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли.

Угнетение образования тромбоксана А₂ и активности гиалуронидазы

Способствует нормализации микроциркуляции.

2) Подавление интенсивности пролиферативных процессов

Блокируя синтез простагландинов, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов.

Периферический

Тесно связан с противовоспалительным.

За счет антиэкссудативного действия

В основном снижают боль, связанную с воспалением.

За счет уменьшения алгогенного действия медиаторов воспаления

уменьшение воспалительного отека, оказывающего давление на болевые рецепторы тканей

Уменьшается воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ как

-простагландины,

-брадикинин,

-гистамин,

-серотонин

Ингибирование синтеза простагландинов уменьшает вызываемую ими сенсибилизацию

болевых рецепторов к действию других химических и механических раздражителей.

Парацетамол не обладает противовоспалительным действием.

Центральный

Снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли,

(ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГF2-a), участвующих в проведении болевой информации в ЦНС.

Угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса.

Полагают, что снижение уровня простагландинов в ЦНС вызывает подавление боли вследствие усиления высвобождения норадреналина и повышения его стимулирующего влияния на a-адренорецепторы.

Показано также, что в центральное болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков и НПВС вовлечена нисходящая тормозная серотонинергическая система и это действие реализуется, в частности, через серотониновые рецепторы спинного мозга и чувствительного ядра тройничного нерва.

Наиболее сильное анальгетическое действие: индометацин, диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, напроксен.

Несколько слабее: метамизол натрия (анальгин), ацетилтилсалициловая кислота.

Механизм гипералгезии, вызываемой PGE₂ и PGI₂ при воспалении, объясняется рецептор-опосредованной активацией аденилатциклазы через G_s-протеины с увеличением образования цАМФ, что приводит к активационному изменению катионных токов (I_h) и увеличению частоты потенциалов действия в нерве

Важная роль в гипералгезии, вызываемой PGE₂, принадлежит активации тетродотоксин-резистентных натриевых каналов (TTX-R I Na⁺) (Khasar S.G, Gold M.S., Levine J.D, et al., 1998). Эти изменения ионных токов приводят к увеличению выхода нейропептида субстанции Р из окончаний С-волокон

Таким образом, простагландины, в частности PgI₂, PgE₂, сенсибилизируют периферические ноцицепторы к алгогенному действию гистамина, серотонина и кининов и вызывают гипералгезию. Сенсибилизация сенсорных нейронов под действием PgE₂ происходит в результате понижения порога активации натриевых каналов. Простагландины также вызывают сосудистый стаз и отек тканей, что приводит к изменению ионного состава тканевой среды, сдавлению ноцицепторов и усилению боли. Кроме того, в ЦНС PgE₂ и PgF_2α повышают активность нейронов, которые участвуют в передаче болевой импульсации в ядрах таламуса. НПВС ингибируют активность ЦОГ и синтез простагландинов в периферических тканях и нейронах спинного и головного мозга, что приводит к развитию анальгезии.

ЖАРОПОНИЖАЮЩИЙ

Жаропонижающее действие отличается от гипотермического и является уникальным свойством НПВС. Эти препараты не изменяют нормальную температуру тела, но при лихорадочных состояниях способны эффективно снижать повышенную температуру до нормального уровня, то есть обладают избирательным антипиретическим эффектом. Снижать температуру тела с помощью НПВС следует лишь тогда, когда она превышает 38,5°С и плохо переносится пациентом.

экзогенные пирогенные факторы (инфекционные или неинфекционные) вызывают в макрофагах и других лейкоцитах выработку эндогенных пирогенов, основным из которых является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Эндогенные пирогены с кровотоком поступают в головной мозг и возбуждают специфические рецепторы эндотелия сосудистого сплетения конечной пластинки гипоталамуса. В результате в эндотелии индуцируется экспрессия ЦОГ (вероятно, ЦОГ-3, но могут быть задействованы и другие типы ЦОГ [Botting R., 2003]) и в результате повышается образование PgE₂, который проникает к нейронам расположенного рядом центра терморегуляции. Повышение уровня PgE₂ в центре терморегуляции приводит к стимуляции аденилатциклазного механизма нейронов, повышению уровня цАМФ и в итоге облегчает поступление ионизированного кальция в клетку

Следует подчеркнуть, что жаропонижающий и болеутоляющий эффекты НПВС обычно развиваются через 0,5-2 ч после приема препарата. Но не следует ожидать такого же быстрого развития противовоспалительного действия, при серьезном воспалении оно может проявиться лишь через 3-4 дня и более после начала терапии.

Кроме перечисленных основных эффектов ряд НПВС обладает антиагрегантным,

Жаропонижающий эффект проявляется только при повышенной температуре тела.

При лихорадке пирогены стимулируют синтез простагландинов в цереброспинальной жидкости.

Препараты уменьшают содержание простагландинов в спинномозговой жидкости и тормозят их активирующее влияние на клетки гипоталамуса, нормализуя состояние теплорегулирующих структур и способствуя увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения.

Простагландины в поддержании нормальной температуры тела не участвуют, препараты на нее не влияют.

Препараты применяют при температуре выше 38,5-39^оС, когда есть опасность возникновения гипоксии с отеком мозга, гипертермических судорог, нарушения микроциркуляции почечного кровотока и деятельности сердца.

При более низкой температуре препараты лучше не назначать, так как лихорадка активирует механизмы защиты организма.

По интенсивности жаропонижающего действия:

индометацин, ибупрофен, анальгин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота.

АНТИАГРЕГАНТНЫЙ

Наибольшая активность у ацетилсалициловой кислоты,

необратимо ацетилирующей ЦОГ тромбоцитов.

НПВС, ингибируя ЦОГ-1 тромбоцитов, снижают синтез тромбоксана А₂, что приводит к уменьшению агрегационной активности тромбоцитов и выраженности сосудистых изменений. Этот эффект различается у разных препаратов (Рис. 5). Как показано на рисунке, ацетилсалициловая кислота в низких дозах (100-200 мг/сут) вызывает избирательное необратимое угнетение ЦОГ-1 и синтеза тромбоксана, поэтому ее эффект после однократного приема сохраняется до 48 ч. (в безъядерных тромбоцитах синтез белков-ферментов не восстанавливается). При действии индометацина, эффект которого обратим, агрегационная способность тромбоцитов восстанавливается по мере снижения концентрации препарата в плазме крови. В клетках эндотелия экспрессированы и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, при участии которых синтезируется простациклин. В условиях патологии сосудистой стенки, в частности, при воспалении увеличена экспрессия ЦОГ-2 и он приобретает большее значение для регуляции выработки PgI₂.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 при поражении сосудов заметно подавляют синтез естественного антиагреганта простациклина в эндотелиоцитах, не влияя на синтез тромбоксана. Такое нарушение равновесия в сторону преобладания эффектов тромбоксана может повысить риск тромбоэмболии и артериальной гипертензии.

Другие ЦОГ-зависимые эффекты НПВС

Отмечено влияние НПВС на развитие болезни Альцгеймера – дегенеративного заболевания ЦНС, характеризующегося прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением поведения. При воспалении в периферических тканях индуцируется экспрессия ЦОГ-2 в различных отделах спинного и головного мозга (Tocco G, Freire-Moar J, Schreiber SS, et al., 1997). Главным стимулом при этом является интерлейкин-1. Считается, что повышение экспрессии ЦОГ-2 в нейронах гиппокампа на ранней стадии болезни Альцгеймера (слабая деменция) способствует развитию поздних воспалительных нейродегенеративных процессов, потенцируя токсичность глутамата (Pasinetti GM, 2001). Эпидемиологические исследования показали, что у лиц, принимающих НПВС, особенно в течение 2 лет и более, риск развития болезни Альцгеймера значительно снижается (Stewart WF, Kawas C, Corrada M, Metter EJ, 1997).

Показано, что ряд НПВС, таких как аспирин и сулиндак, снижают смертность от коло-ректальных форм рака (Thun MJ, Henley SJ, Patrono C., 2002). Также обнаружено, что исключительно важную роль в канцерогенезе играет ЦОГ-2 (Bakhle YS., 2001). Отметим, что первым описанным индуктором ЦОГ-2 был вирусный онкоген (вирус саркомы) (Xie W, Chipman JG, Robertson DL, et al., 1991). Тогда как ЦОГ-1 постоянно присутствует в слизистой ЖКТ в нормальных условиях, ЦОГ-2 экспрессируется преимущественно при предраковых изменениях слизистой. Простагландины стимулируют пролиферацию клеток различных линий, полученных из разных отделов ЖКТ. Неудивительно поэтому, что НПВС, как ингибиторы синтеза простагландинов, подавляют пролиферацию злокачественных клеток in vitro и рост опухоли in vivo. При этом избирательные ингибиторы ЦОГ-2 угнетают развитие опухоли в большей степени, чем традиционные НПВС (Gupta RA, Dubois RN. 2001; Waskewich C, Blumenthal RD, Li H, et al., 2002).

Кроме того, повышенная экспрессия ЦОГ-2 в эпителиальных клетках приводит к торможению апоптоза (программированной гибели клеток), что также приводит к ненормальному росту ткани и повышает риск малигнизации.

Апоптоз клеток может протекать двумя путями – через посредство активации надсемейства рецепторов гибели клетки, таких как Fas-рецепторы (рецепторы CD95 и ФНО-α) и митохондриальным путем. Лиганды Fas-рецепторов рекруитируют Fas-асоциированный протеин с доменом гибели (death) в составе (FADD). FADD рекруитирует каспазу-8, один из ферментов-протеаз апоптоза, которая активирует другие каспазы (каспазный каскад гибели клетки). В митохондриальном пути ключевым этапом является выделение цитохрома С из митохондрий, которое контролируется семейством bcl-2 протеинов – как антиапоптических (bcl-XL, bc-w), так и проапоптических (bax, bak) (Cummings J, Ward TH, Ranson M, Dive C., 2004). ЦОГ-2-зависимые простагландины снижают скорость программированной гибели клетки путем подавления выделения цитохрома С из митохондрий, влияния на bcl-протеины и ослабления активации каспазы-9 и каспазы-3 (Wang D, Mann JR, Dubois RN. 2005).

В эксперименте показано, что ЦОГ-2 ингибиторы дозозависимым образом замедляют ангиогенез и рост опухоли (Masferrer JL, Koki A, Seibert K., 1999). Также обнаружено, что простагландины PgE₂ и PgI₂, синтезируемые при участии ЦОГ-2, могут усиливать продукцию факторов ангиогенеза раковыми клетками толстой кишки. Тем самым эти простагландины стимулируют формирование кровеносных сосудов и рост опухлевых клеток. Активность ЦОГ-1 в эндотелии также играет важную роль в усилении ангиогенеза (Wang D, DuBois RN., 2004; Wang J, Wu K, Bai F, et al., 2006). Таким образом, НПВС подавляют ангиогенез и стимулируют апоптоз клеток путем ингибирования и ЦОГ-2, и ЦОГ-1.

Вам также может быть полезна лекция "Формные процессы".

Повышенный уровень ЦОГ-2 обнаружен также при раке легких, молочных желез, желудка и предстательной железы, при аденокарциноматозе поджелудочной железы и раке почек (Sakurai M, Oishi K, Watanabe K., 2005; Harris RE, e.a, 1999; Ristimaki A, e.a, 1997). Поэтому в перспективе возможно применение ЦОГ-2-ингибиторов в качестве средств вспомогательной терапии в лечении и профилактике злокачественных новообразований (Kawamori T, e.a, 1998).

В последние годы появились сообщения о клинических испытаниях новой группы НПВС – оксид азота(NO)-отдающих, или NO-НПВС. Их получают путем присоединения радикала (нитробутила или нитрозотиола) к молекуле традиционного НПВС. В организме происходит медленное выделение оксида азота из таких соединений. Оксид азота (NO) является липофильным и активно диффундирующим в ткани свободным радикалом, который участвует в регуляции разнообразных функций, в том числе вызывает вазодилатацию, снижает адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке и снижает опасность тромбообразования. В ЦНС NO служит нейротрансмиттером, выполняет ряд функций, включая функцию памяти. Часть эффектов вегетативной нервной системы опосредована NO-зависимой активацией гуанилатциклазы с последующим ростом уровня цГМФ в клетке-мишени

Фармакокинетика НПВС является весьма важной их характеристикой, поскольку влияет и на фармакодинамику препаратов. Препараты этой группы могут вводиться различными путями и выпускаются в разнообразных лекарственных формах. Многие препараты применяются ректально (в свечах) или местно (в гелях и мазях). Не все НПВС можно вводить инъекционно, однако большое количество их выпускается в виде растворов для внутримышечного введения, а ряд препаратов – и для внутривенного введения (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам). Но наиболее частый и простой путь введения, обычно приемлемый для пациента – прием внутрь. Все НПВС могут применяться энтерально - в капсулах, драже или таблетках. При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80-90% и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме может значительно отличаться у отдельных препаратов. Большинство НПВС являются производными слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам, эти препараты (и/или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам (связываются с белками плазмы более чем на 90%), более активно накапливаются в воспаленной ткани, в слизистой желудка и в его просвете, в печени, корковом слое почек, в крови и костном мозге, но создают низкие концентрации в ЦНС (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Такой характер фармакокинетики играет важную роль для проявления не только противовоспалительных, но и нежелательных, побочных эффектов НПВС. Высокое сродство к белкам плазмы является причиной конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп (см. раздел «Взаимодействие НПВС с другими лекарственными препаратами»). При снижении уровня альбуминов в крови возрастает свободная (несвязанная) фракция НПВС, что может привести к усилению эффектов НПВС вплоть до токсических. Некислотные производные, нейтральные (парацетамол, целекоксиб) или слабо-щелочные (пиразолоны – метамизол) препараты распределяются в организме достаточно равномерно, за исключением просвета ЖКТ, почек и печени, где они могут накапливаться; в отличие от кислот они не накапливаются в воспаленной ткани, но создают достаточно высокую концентрацию в ЦНС, при этом побочных эффектов в отношении ЖКТ не вызывают или вызывают крайне редко (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., 1980; Hinz B, Renner B, Brune K, 2007). Пиразолоны создают относительно высокие концентрации в костном мозге, коже и слизистой полости рта. Время достижения стабильной концентрации НПВС в плазме при постоянном приеме обычно составляет 3-5 периодов полувыведения.

НПВС активно метаболизируются в организме, лишь незначительные количества препаратов выводятся в неизмененном виде. Метаболизм НПВС протекает в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов – диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб - предварительно гидроксилируется при участии цитохрома P-450 (преимущественно изоферментов семейства CYP 2С). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и, в меньшей степени, печенью с желчью (Венгеровский А.И., 2006). Длительность периода полувыведения (Т₅₀) у разных НПВС может значительно отличаться, от 1-2 ч у ибупрофена, до 35-45 ч у пироксикама. Показатели периода полувыведения препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) также могут быть различны, в частности, для диклофенака они составляют 2-3 ч и 8 ч, соответственно. Поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы.

Ряд НПВС являются препаратами безрецептурного отпуска не только в России, но и за рубежом. Свободный отпуск таких средств основан на особенности фармакодинамики (преимущественное, но не селективное ингибирование ЦОГ-2) и, что более важно, особенностях фармакокинетических характеристик, которые делают их наиболее безопасными препаратами, если они используются в низких дозах и ограниченным (несколько дней) курсом приема. Такие НПВС, как, например, диклофенак и ибупрофен являются весьма активными, но при этом относительно безопасными средствами в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Эти особенности заключаются в накоплении и длительном присутствии препаратов в воспаленной ткани (эффективный компартмент) и, одновременно, быстром клиренсе их из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, то есть из компартмента возможных побочных эффектов. Поэтому такие препараты лучше подходят для безрецептурного отпуска, чем другие НПВС (Brune K., 2007).

Для снижения риска системных побочных эффектов многие НПВС выпускаются в форме гелей или мазей для наружного применения (индометацин, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и др.). Биодоступность и концентрации НПВС в плазме при наружном применении составляют от 5 до 15% от значений, достигаемых при системном ведении (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), но в месте нанесения (в области очага воспаления) создается достаточно высокая концентрация. Ряд работ подтверждают высокую эффективность НПВС при наружном применении как на экспериментальных моделях боли у человека, так и в клинических условиях (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001; Moore RA, et al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Однако при наружном применении НПВС относительно высокие концентрации препаратов создаются в дерме, тогда как в мышцах эти концентрации эквивалентны уровню, достигаемому при системном введении (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Нанесенные на кожу в области суставов, НПВС достигают синовиальной жидкости, но остается неясным, что это - эффект местного проникновения препарата или следствие его попадания в системный кровоток. (Vaile JH, Davis P, 1998) При остеоартрите и ревматоидном артрите местное применение НПВС дает весьма вариабельный (колебания эффективности от 18 до 92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), но в целом достаточно умеренный эффект. Такой разброс может объясняться большими колебаниями уровня кожной абсорбции, а также выраженным плацебо-эффектом препаратов при ревматических заболеваниях.

Поделитесь ссылкой: