Противотуберкулезные и противовирусные препараты
Лекция №8.
Противотуберкулезные и противовирусные препараты.
Мотивация: Туберкулез является социально значимым заболеванием, поэтому каждому медицинскому работнику необходимы знания препаратов, применяемых для лечения данного заболевания. Современные противовирусные лекарственные средства являются эффективными препаратами для лечения различных вирусных инфекций, в том числе ВИЧ.
Среди инфекционных заболеваний в последние годы большую социальную значимость приобрел туберкулез. Возбудителем заболевания является кислотоустойчивая микобактерия туберкулеза (палочка Коха). Основные принципы медикаментозной терапии туберкулеза заключаются в следующем:
1.Длительный непрерывный курс лечения (12 месяцев и более);
2. Одновременное применение двух и более противотуберкулезных средств в начале лечения, что позволяет: а) начать химиотерапию, не дожидаясь результатов бактериологических исследований и б) преодолеть развитие резистентности у возбудителя.
3. Включение в комплекс медикаментозной терапии поливитаминов для уменьшения выраженности побочных эффектов от применения противотуберкулезных средств.
Химиотерапевтические противотуберкулезные средства включают в себя антибиотики и синтетические соединения, которые, в свою очередь, объединены в следующие группы:
I группа — наиболее эффективные препараты: изониазид и его производные; рифампицин.
II группа — препараты средней эффективности: стрептомицин, канамицин, циклосерин, этамбутол, этиона- мид, протионамид, пиразинамид, флоримицин.
Ш группа — препараты с умеренной эффективностью: ПАСК, тиоацетазон.
IV группа — альтернативные средства: фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин).
Противотуберкулезные средства I группы
К синтетическим противотуберкулезным средствам I группы
относятся гидразиды изоникотиновой кислоты (ГИНК): изониазид (тубазид); фтивазид (ванизид, ваницид); метазид; салюзид растворимый.
Среди синтетических противотуберкулезных средств гидразиды изоникотиновой кислоты являются наиболее активными и действуют только на микобактерии туберкулеза и возбудителя проказы, которые относятся к кислотоустойчивым бактериям. Столь узкий спектр действия этой группы синтетических антибактериальных средств обусловлен сруктурными особенностями клеточной стенки возбудителей туберкулеза и лепры.
Механизм действия гидразидов изоникотинвой кислоты включает следующие звенья:
1) ГИНК угнетают синтез клеточной стенки что оказывает бактериостатический и бактерицидный эффект на вне- и внутриклеточные формы микобактерий;
2)Нарушается метаболизма фолиевой кислоты, подавляется синтез пуринов
и пиримидинов (нуклеиновых кислот) бактерий;
3) Замена никотиновой кислоты на изоникотиновую в реакциях синтеза никотинамидов повышает активность ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды (индуцируется перекисное повреждение клеточных структур микобактерии туберкулеза).
Основным представителем и родоначальником этой группы синтетических противомикробных средств является гидразид изоникотиновой кислоты изониазид. Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий и применяется для лечения всех форм и локализаций активного туберкулеза у взрослых и детей. По сравнению с изониазидом фтивазид лучше переносится больными и реже вызывает побочные эффекты. Однако фтивазид медленнее всасывается из желудочно-кишечного тракта и концентрация его в крови меньше, чем у изониазида. Поэтому противотуберкулезная активность фтивазида ниже. Метазид по своим основным свойствам близок к фтивазиду и хорошо переносится. Серьезным достоинством салюзида является наличие у него лекарственных форм для парентерального введения в сочетании с относительно низкой токсичностью.
Гидразиды изоникотиновой кислоты легко проникают через тканевые барьеры и накапливаются в бактериостатических концентрациях в ликворе и серозных полостях. Устойчивость микобактерий к гидразидам изоникотиновой кислоты развивается медленно. При назначении производных гидразида изоникотиновой кислоты следует учитывать, что скорость инактивации этих препаратов у разных больных неодинакова. Следует отметить, что производные ГИНК по химическому строению напоминают витамин В6 (пиридоксин). По этой причине производные гидразидов изоникотиновой кислоты в клетках человека блокируют фермент пиридоксалькиназу, в результате нарушается образование активной фотмы витамина В6 (пиридоксальфосфата). Последний, являясь коферментом большого числа ферментов азотистого обмена (трансаминаз, декарбоксилаз аминокислот), необходим для белкового обмена и трансаминирования аминокислот. Кроме того, витамин В6 принимает участие в обмене жиров, оказывает гипохолестеринемический эффект, участвует в процессах усвоения нервными клетками глюкозы, необходим для нормального функционирования печени и образования эритроцитов.
Угнетение образования пиридоксальфосфата лежит в основе большинства побочных эффектов производных ГИНК. Основным отрицательным свойством гидразидов изоникотиновой кислоты является их нейротоксичность. Проявляется она главным образом невритами, в том числе иногда отмечается поражение зрительного нерва. Возможны неблагоприятные эффекты со стороны ЦНС (головная боль, бессонница, судороги, психические нарушения, расстройства памяти, нарушение равновесия). У некоторых больных отмечаются сухость в полости рта, тошнота, рвота, запоры, боли в области сердца, анемия. Учитывая этиологию названных побочных эффектов, предотвратить их развитие можно назначением витаминов группы В.
Противотуберкулезные антибиотики I ряда представлены рассмотренной ранее группой_рифампицина.
Противотуберкулезные средства II группы.
Синтетические противотуберкулезные средства II группы.
Высокой противотуберкулезной активностью характеризуется этамбутол. Бактериостатический эффект препарата обусловлен следующим механизмом действия: этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибирует синтез РНК, подавляя размножение микобактерий. Ввиду особенностей механизма действия этамбутол эффективен только в отношении интенсивно делящихся клеток. Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к этамбутолу практически не встречается. Вторичная устойчивость развивается очень медленно. Этамбутол препятствует развитию лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза к другим противотуберкулезным препаратам, что делает его ценным композиционным средством. Этамбутол подавляет рост и размножение микобактерий туберкулеза, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. Назначают его при разных формах туберкулеза в сочетании с другими лекарственными средствами. Этамбутол быстро накапливается в эритроцитах, которые превращаются в своеобразное депо этого препарата. Постепенно этамбутол равномерно распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. При лечении этамбутолом побочные реакции наблюдают редко. Но иногда его назначение приводит к расстройствам зрения: снижение остроты зрения, дефекты полей зрения, изменения цветоощущения и т.д. При отмене препарата эти явления, как правило, проходят. Возможны такие побочные реакции как аллергия, нарушения функции желудочно-кишечного тракта.
К синтетическим противотуберкулезным средствам II ряда относятся аналоги гидразидов изоникотиновой кислоты: этионамид (тионид, трекатор); протионамид (тревентикс); пиразинамид (изопиразин, новамид).
Препараты этой группы имеют структурное сходство с производными гидразидов изоникотиновой кислоты и поэтому по своим основным свойствам напоминают ГИНК.
Механизм действия аналогов гидразидов изоникотиновой кислоты следующий такой же как и у самих гидразидов изоникотиновой кислоты. Существенным отличием аналогов гидразидов изоникотиновой кислоты от производных ГИНК является их более низкая активность в отношении микобактерии туберкулеза. К аналогам ГИНК быстро развивается резистентность микобактерий. Вместе с тем, эти синтетические противотуберкулезные средства действуют на микобактерии, устойчивые к изониазиду и стрептомицину. Аналоги гидразида изоникотиновой кислоты применяются только в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.
Наиболее часто побочные эффекты наблюдаются при приеме этионамида. При использовании препарата отмечаются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе) и аллергические реакции. Возможны нарушения со стороны центральной и периферической нервных систем, гепатит, ортостатический коллапс. Для устранения побочного действия этионамида назначают никотинамид и пиридоксин. При плохой переносимости этионамида рекомендуется использовать менее токсичный протионамид. По своей противотуберкулезной активности протионамид не отличается от этионамида. Пиразинамид эффективен у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом. Хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Устойчивость микобактерий развивается быстро. При длительном применении препарата возможно токсическое действие на печень и задержка в организме мочевой кислоты. Последнее может спровоцировать приступ подагры.
Противотуберкулезные антибиотики II ряда включают следующие препараты: аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, канамицин); циклосерин (новосерин, оксамицин, цикпокарин); флоримицин (виомицин, виоцин); капреомицин (капастат).
Циклосерин обладает широким спектром действия. Наиболее эффективен в отношении вне- и внутриклеточных микобактерий. На другие микроорганизмы влияет в_больших_концентрациях.
Механизм бактерицидного действия циклосерина близок к таковому у (3-лактамных антибиотиков: циклосерин по принципу конкурентного антагонизма блокирует активность бактериальных ферментов, в результате чего нарушается синтез клеточной стенки_бактерий.
Назначают циклосерин при непереносимости или неэффективности других противотуберкулезных средств. Устойчивость микобактерий развивается медленно. При использовании циклосерина в основном наблюдаются нервно-психические нарушения: головные боли, головокружения, тремор, судороги, возбуждение или депрессия, психозы. Для коррекции изменений со стороны ЦНС вводят пиридоксин, глутаминовую кислоту, препараты АТФ.
Флоримицин оказывает специфическое бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза. Активен также в отношении грам «+» и грам «-» микробов. По механизму действия флоримицин близок к стрептомицину. Препарат тормозит биосинтез белка бактериальной клетки и нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны бактерий. Флоримицин является резервным препаратом при лечении различных форм и локализаций туберкулеза. При применении флоримицина следует учитывать, что он может оказывать токсическое действие на слуховой нерв и вызывать поражения почек. По этой причине флоримицин нельзя комбинировать с аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, мономицин, канамицин и др.).
Капреомицин природный антибиотик-полипептид с бактериостатической активностью. Действует непродолжительно, по механизму действия аналогичен аминогликозидам.
При комбинации с другими противотуберкулезными средствами не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, циклосерином, стрептомицином, пара-аминосалициловой кислотой, этамбутолом, этионамидом. Возможна перекрестная устойчивость между капреомицином и флоримицином, канамицином_и_неомицином.
Капреомицин применяют в лечение легочных форм туберкулеза. Прием капреомицина сопровождается развитием многочисленных побочных эффектов: нарушение слуха (ототоксичность), поражение почек (нефротоксичность), тромбоцитопения, поражения печени, аллергические реакции. Капреомицин не следует применять одновременно со стрептомицином и флоримицином во избежание усиления токсичного эффекта. Так как во время приема препарата возможна гипокалиемия (понижение уровня калия в крови), следует часто контролировать уровень калия в плазме крови.
Противотуберкулезные средства ІII группы.
Противотуберкулезные средства III группы наименее эффективны и представлены следующими синтетическими препаратами: натрия пара-аминосалицилат (ПАСК)
БЕПАСК; тиоацетазон (тибон, диазан).
Каждое из этих лекарственных средств применяется только в комбинации с другими препаратами, так как обладает низкой активностью в отношении микобактерий туберкулеза.
Натрия пара-аминосалицилат оказывает бактериостатическое действие на палочку Коха. Обладая структурным сходством с парааминобензойной кислотой, ПАСК имеет аналогичный сульфаниламидам механизм действия. Устойчивость микобактерий к натрия пара-аминосалицилату развивается медленно. Комбинация натрия пара-аминосалицилата с другими противотуберкулезными средствами замедляет развитие устойчивости и усиливает действие других препаратов. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в ткани внутренних органов. Применяют препарат при всех формах туберкулеза.
Из побочных эффектов наиболее часты диспепсические расстройства: рвота, диарея, боли в области живота. Редко возникают агранулоцитоз, гепатит, кристаллурия. Возможны аллергические реакции и развитие зоба с явлениями гипотиреоза.
БЕПАСК является производным натриевой соли пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК). В организме oт препарата медленно отщепляется пара-аминосалициловая кислота, которая и оказывает лечебный эффект. Ясно, что механизм действия БЕПАСК аналогичен сульфаниламидам и натрия пара-аминосалицилату. Однако, в отличие от ПАСК, при применении БЕПАСК создается более постоянная концентрация в крови действующего вещества. БЕПАСК хорошо переносится. Иногда наблюдаются диспепсические явления и аллергические реакции.
Тиоацетазон применяют при внелегочных формах туберкулеза и проказе. Препарат обладает бактериостатическим действием. Тиоацетазон может образовывать комплексные соли с медью, на чем основана гипотеза о механизме антибактериального действия препарата. Малые дозы тиоацетазона усиливают фагоцитарную способность нейтрофилов и моноцитов.
Устойчивость микобактерий развивается медленно. Для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм туберкулезных микобактерий тиоацетазон обычно назначается в сочетании с фтивазидом, ПАСК, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами.
В связи с высокой токсичностью тиоацетазон имеет ограниченное применение. Лечение этим препаратом должно проводиться под строгим врачебным контролем. Прием тиоацетазона может вызвать альбуминурию (белок в моче), гепатит, лейкопению, тромбоцитопению, агранулоцитоз, анемию.
Противовирусные препараты.
Вирусы - облигатные внутриклеточные паразиты, не способные к самостоятельному размножению. Синтез вирусных белков и воспроизведения копий вирусного генома обеспечивают биосинтетические процессы клетки-хозяина. Поэтому создание химиопрепаратов, способных избирательно уничтожать вирусную частицу и не повреждать клетки макроорганизма, является одной из наиболее сложных задач фармакологии. Детальное изучение цикла репродукции вирусов позволило установить их структурные и морфологические особенности и синтезировать этиотропные противовирусные средства. Так, в процессе размножения вирусы производят ряд энзимов, отличающихся от ферментов клеток человека. Эти вирус-специфические энзимы являются мишенью для действия многих противовирусных препаратов. Активность лекарственных средств может быть направлена и на другие отличительные особенности вирусных частиц. Поэтому противовирусные препараты целесообразно рассматривать с учетом точек приложения их действия в цикле репродукции вирусов. Ввиду этого наиболее популярна классификация противовирусных средств по механизму действия.
Рекомендуемые материалы
Классификация противовирусных средств
I. Препараты, действующие на внеклеточные формы вируса: оксолин; арбидол-ленс.
II. Ингибиторы виропексиса (проникновения в клетку): амантадин (мидантан, симметрел, веригит-К, адамантин, амандин, амантан, антадин); ремантадин (римантадин, мерадан, альгирем, полирем).
III. Ингибиторы нейраминидазы: занамивир (реленза); осельтамивир (тамифлю).
IV. Препараты, угнетающие репродукцию вируса:
1. Ингибиторы ДНК (РНК) -полимеразы вирусов: ацикловир (ацигерпин, ацикловир, виворакс, герпевир, гер- перакс, герпесин, зовиракс, ксоровир, ловир, медовир, супра- виран, цикловирал, седико, цитивир); ганцикловир (цимевен); видарабин; рибавирин (виразол, ребетол, рибамидил) и др.
2. Ингибиторы обратной транскриптазы:
а) Аномальные нуклеозиды: абакавир (зиаген); диданозин (видекс); ламивудин (зеффикс); ставудин (зерит), зальцитобин (хивид); зидовудин (ретровир АЗ и Ти, тимазид, азидотимидин).
б) Препараты ненуклеозидной структуры: эфавиренц; невирапин (вирамун).
3. Ингибиторы протеаз: апренавир (агенераза); индинавира сульфат (криксиван); саквинавир (инвираза, фортоваза).
V. Ингибитроы созревания вирусов: метисазон (марборан, кемовиран, вирюзона)
VI. Интерфероны и индукторы интерферонов.
I. Препараты, действующие на внеклеточные формы вируса.
Основное применение первой группы противовирусных средств - лечение и профилактика гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Острые респираторные вирусные инфекции составляют около 75% всей инфекционной патологии. Широкому распространению ОРВИ способствуют воздушно-капельный путь заражения, отсутствие стойкой невосприимчивости к повторным заражениям, а также большое разнообразие и частые мутации возбудителей ОРВИ. Среди 200 известных возбудителей заболевания, безусловно, ведущая роль принадлежит вирусам гриппа. Грипп регистрируется повсеместно и представляет наибольшую эпидемическую опасность. Ежегодно на планете гриппом заболевает каждый десятый взрослый человек. В период эпидемических вспышек грипп сопровождает высокая смертность, особенно у маленьких детей и пожилых людей. Занимая основное место в структуре ОРВИ, грипп снижает реактивность иммунной системы и часто осложняется пневмонией, отитом, пиелонефритом и поражениями других органов.
Существует три разновидности вируса гриппа - А, В, С. Это РНК- содержащие вирусы семейства Orthomixoviridae. Крупные эпидемии и пандемии вызывает вирус типа А. Непредсказуемость эпидемий обусловлена антигенной изменчивостью вирусов, приводящей к частичному или полному изменению групповых и штаммовых детерминант.
Среди химиотерапевтических средств профилактики гриппа и ОРВИ по-прежнему популярно интраназальное применение оксолиновой мази. Препарат также эффективен при аденовирусном кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, вирусных поражениях кожи (опоясывающий лишай), ринитах вирусной этиологии. Механизм действия: оксолин связывается с основаниями нуклеиновых кислот вирусной частицы, находящейся вне клетки, оказывает вируцидное действие. При местном применении оксолиновая мазь может вызывать раздражающее действие.
К числу современных противогриппозных средств относится индуктор интерферона умифеновир («Арбидол»). Он активен в отношении вирусов гриппа А и В и снижает риск заболевания ОРВИ в 7,5 раз. Подавляет слияние оболочки вириона с мембранами клеток человека и предотвращает проникновение вируса в клетку хозяина, угнетает трансляцию вирус-специфических белков в инфицированных клетках и подавляет репродукцию вирусов. Противовирусное действие препарата усиливает его интерфероногенная и иммуномодулирующая активность. Доказано, что арбидол стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Имеет значение и антиоксидантная активность умефеновира. Хороший терапевтический эффект и отсутствие побочного действия позволяет назначать арбидол для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ взрослым и детям с двух лет.
Другим современным лекарственным средством, применяемым для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, является «Кагоцел». Он вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В- лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата «Кагоцел» титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов. Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется продолжительной (до 4-5 сут.) циркуляцией интерферона в кровотоке. «Кагоцел» при назначении в терапевтических дозах нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.
Наибольшая эффективность при лечении препаратом достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции.
II. Ингибиторы виропексиса.
Представители производные адамантана: амантадин и римантадин.
Механизм действия: подавляют слияние оболочки вируса с мембраной, нарушают депротеинизацию вирусных частиц и предотвращают передачу генетического материала вириона в цитоплазму клетки хозяина, угнетают раннюю стадию специфической репродукции вируса. На более поздние этапы репродукции вируса римантадин действует в значительно меньшей степени, поэтому в разгар заболевания препарат неэффективен. Римантадин подавляет репродукцию большого числа штаммов вирусов гриппа А и снижает токсическое влияние на организм вируса гриппа В. Препарат активен в отношении вирусов клещевого энцефалита. В связи с этим римантадин применяют не только при гриппе, но и для профилактики клещевого энцефалита вирусной этиологии. При профилактическом использовании эффективность римантадина при гриппе составляет 70-90%. В большинстве случаев римантадин хорошо переносится. У 3-6% пациентов могут отмечаться нежелательные реакции со стороны ЦНС или желудочно кишечного тракта. Следует с осторожностью применять римантадин у пожилых, при тяжелых нарушениях функции печени, а также у лиц с повышенной судорожной готовностью (например, при эпилепсии).
III. Ингибиторы нейраминидазы.
Новым направлением в разработке противогриппозных препаратов является создание ингибиторов вирусной нейраминидазы, ключевого фермента, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В. При угнетении нейраминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки. Ингибиторы нейраминидазы предотвращают распространение инфекции от больного человека к здоровому. Кроме того, ингибиторы нейраминидазы уменьшают продукцию цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита. Добавим, что ингибиторы нейраминидазы снижают устойчивость вирусов к защитному действию секрета дыхательных путей, что предотвращает дальнейшее распространение вируса в организме. Первыми представителями ингибиторов нейраминидазы являются осепьтамивир и занамивир. Занамивир является структурным аналогом сиаловой кислоты, естественного субстрата нейроминидазы, в основе механизма действия лежит принцип конкурентного антагонизма. Из-за высокой токсичности и низкой биодоступности при приеме внутрь препарат используется ингаляционно. Занамивир рекомендуется для лечения неосложненного гриппа у лиц старше 12 лет при сроке появления клинических симптомов не более 36 часов. Пероральный ингибитор нейраминидазы осельтамивир (тамифлю) активен против всех клинически значимых штаммов вируса гриппа, включая вирус птичьего гриппа (H5N1). Устойчивости вирусов к препарату не возникает. Более того, согласно проведенным клиническим исследованиям, с течением времени чувствительность вирусов гриппа к препарату повышается. Осельтамивир является пролекарством и под влиянием ферментов кишечника и печени превращается в активный метаболит карбоксилат, который хорошо распределяется в основные очаги гриппозной инфекции. Механизм действия: карбоксилат соединяется с активноым участком нейраминидазы вируса гриппа и блокирует способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, угнетается проникновение и выход новых вирионов из клетки. Важным преимуществом ингибиторов нейраминидазы перед ингибиторами виропексиса (амандатин, римантадин) является их активность против двух типов вируса гриппа - А и В.
IV. Препараты, угнетающие репродукцию вируса.
Представлены большой группой высокоэффективных средств. По химическому строению эти лекарственные вещества являются производными нуклеозидов. Благодаря схожему химическому строению, препараты из группы аномальных пуриновых и пиримидиновых оснований встраиваются в нуклеиновые кислоты вирусов и нарушают их функцию. Кроме того, аналоги нуклеозидов угнетают ДНК или РНК -полимеразу вирионов, что блокирует репликацию дочерних вирусных частиц. Таким образом, в основе механизма действия аномальных нуклеозидов лежит принцип конкурентного антагонизма.
Ингибиторы РНК-полимеразы вирусов.
Рибавирин обладает сложным, окончательно не выясненным механизмом действия. Предполагается, что он блокирует РНК-полимеразу вирусов, что нарушает синтез рибонуклеопротеидов информационной РНК. Таким образом, рибавирин блокирует ранние этапы вирусной транскрипции. Препарат эффективен при лечении вирусных гепатитов.
Ингибиторы ДНК-полимеразы вирусов.
ДНК-содержащими вирусами являются возбудители герпетической вирусной инфекции. Герпесвирусные заболевания вызываются вирусами герпеса 1-го, 2-го, 3-го, 4-го и 5-го типов. Характерной особенностью вируса герпеса 5-го типа является его способность образовывать гигантские, или цитомегалические клетки. Поэтому вирус герпеса 5-го типа называется цитомегаловирус. Герпесвирусы вызывают острые и латентные инфекции, а также обладают определенным онкогенным потенциалом.
В лечении герпетических кератитов доказал свою эффективность идоксуридин, выпускающийся в виде глазных капель.
Универсальным представителем аномальных нуклеозидов является ацикловир. Препарат показан для лечения герпетической инфекции и профилактики заболевания. Несомненным достоинством ацикловира является широкий спектр противогерпетической активности. Однако тяжелые побочные эффекты, развивающиеся при резорбтивном действии ацикловира, ограничивают его применение.
Валацикловир по своим основным характеристикам близок к ацикловиру, но отличается от него большей биодоступностью при энтеральном приеме. Валацикловир является пролекарством и в организме человека превращается в ацикловир. Валацикловир активен в отношении всех типов герпесвирусов.
Фамцикловир после приема внутрь превращается в активный метаболит пенцикловир. Достоинством пенцикловира является его активность в отношении штаммов вирусов простого герпеса, устойчивых к ацикловиру. Пенцикловир обладает высокой специфичностью в отношении герпес-инфицированных клеток. Подобно ацикловиру он активируется в клетке посредством фосфорелирования, но в активированном виде более стабилен и поэтому продолжительность действия пенцикловира выше, чем ацикловира. В результате более длительного действия на инфицированную клетку пецикловир эффективен на любой стадии простого герпеса.
Видарабин с успехом применяют при герпетическом энцефалите и герпетическом кератоконъюнктивите.
Ганцикловир назначатся при цитомегаловирусной инфекции, так как его прием часто приводит к тяжелым нарушениям фунций различных органов и систем.
Фоскарнет натрия – противовирусное средство для наружного применения. Оказывает вирусостатическое действие на вирусы простого герпеса первого и второго типа и вирусы гриппа А. Активен в отношении онкогенных вирусов, вируса гепатита В и некоторых ретровирусов.
Ингибиторы обратной транскриптазы.
Обратная транскриптаза (ревертаза) - это фермент, участвующий в репродукции вирусов семейства Retroviridae. Она обеспечивает обратную направленность потока генетической информации - не от ДНК к РНК, а, наоборот, от РНК к ДНК, в связи с чем семейство получило свое название. К ретровирусам относится вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Поздней стадией ВИЧ-инфекции является СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека). Для ВИЧ-инфекции характерны прогрессирующие нарушения иммунного реагирования в результате длительного циркулирования вируса в лимфоцитах, макрофагах и клетках нервной ткани человека. Как мы отмечали выше представлены нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами. Нуклеозидные ингибиторы конкурентно подавляют ревертазу, в результате чего нарушается синтез дочерней РНК вируса. Ненуклеозидные ингибиторы прямо взаимлдействуют с каталитическим центром фермента, инактивируя его. Для ставудина и зидовудина характерно подавление кроветворения и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Возможна панцитопения и гипоплазия костного мозга. Со стороны пищеварительной системы возможны анорексия, извращение вкуса, боли в животе, диарея, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз. Поражение центральной нервной системы проявляется депрессией и судорогами. Высокой избирательностью действия на обратную транскриптазу вируса обладает памивудин. Препарат не угнетает клетки костного мозга и обладает менее выраженным цитотоксическим действием. Ламивудин характеризуется высокой биодоступностью (80-88%) и активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Ламивудин применяется для лечения вирусного гепатита В.
Ингибиторы протеаз.
По принципу конкурентного антагонизма угнетают ВИЧ-протеазы. В результате вирусные ферменты теряют способность расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса. Это приводит к формированию неактивных вирусных частиц.
V. Ингибиторы созревания вирусов.
Ярким представителем данной группы средств является метисазон. Метисазон угнетает сборку вирионов, так как блокирует синтез вирусного структурного белка. Препарат активен в отношении вирусов оспенной группы и применяется для профилактики натуральной оспы, а также для уменьшения осложнений противооспенной вакцинации.
VI. Интерфероны и индукторы интерферонов.
Бесплатная лекция: "Вопрос 8" также доступна.
Интерфероны - низкомолекулярные белки, синтезируемые клетками человека в процессе защитной реакции на чужеродные агенты. Интерфероны (ИФН) имеют выраженную видовую специфичность и являются одним из важнейших факторов защиты организма при первичной вирусной инфекции. Синтезировать интерфероны способны все клетки человека, но основным их источником являются иммунные клетки. Механизм действия интерферонов включает следующие моменты:
подавление транскрипции вирусных белков, угнетение трансляции вирусных белков,
подавление белкового метаболизма, нарушение сборки и созревание вирусной частицы. Важным свойством интерферонов является их способность активировать в клетках человека синтез защитных ферментов, блокирующих репликацию вирусной ДНК и РНК. Сложный механизм действия обеспечивает интерферонам широкий спектр антивирусной активности. Более того, считается, что резистентности к интерферону у вирусов не возникает. Иммуномодулирующая активность интерферонов усиливает их противовирусный эффект.
Индукторы интерферона - вещества природного и синтетического происхождения, вызывающие продукцию эндогенного ИФН в клетках макроорганизма.
Препараты природного происхождения: Актипол, Арбидол, Полудан, Амиксил.
Синтетические препараты: Копаксон, Изопринозин, Галавит, Гепон, Деринат, Иммуномакс, Ликопид, Полиоксидоний, Декарис.
Фитопрепараты: Эхиноцея, Синупрет, Тонзилгон.
Несмотря на достаточно обширный список препаратов, вирусные заболевания остаются плохо контролируемыми инфекциями. Это связано с отсутствием радикальных способов терапии и развитием резистентности вирусов. Максимальная эффективность противовирусной терапии достигается при комплексном характере лечения.
